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微生物制药 第六章 其他抗生素 第一节 氨基糖苷抗生素概述： 氨基糖苷(aminoglycosides)又称氨基环醇(aminocyclitols)，是分子中含有氨基糖并与氨基环醇及其他氨基糖或中性糖以糖苷键相连接的一类广谱抗生素。由于含有多个氨基和许多羟基，故这类物质有较好的水溶性，且水溶液呈碱性。 这类抗生素对革兰氏阳性和阴性细菌以及抗酸菌都有杀菌作用，但对厌氧菌无效。 氨基糖苷类抗生素口服不吸收，胃肠道外给药后经肾、尿排泄。 这类抗生素有较强的肾毒性与耳神经毒性，故婴幼儿忌用。 天然品种及生产菌种： 氨基糖苷抗生素的化学结构——链霉素 第一节 氨基糖苷抗生素/链霉素的生物合成(一） 氨基糖苷抗生素的生产——链霉素的生产 生产菌种：灰色链霉菌（Streptomyces griseus) 培养基：碳-能源——葡萄糖；氮源——豆饼粉；其它——磷酸盐、微量元素 发酵：控制磷酸盐浓度——维持一定的糖代谢速度并减少链霉素磷酸酯生成；控制葡萄糖浓度——减少甘露糖苷链霉素生成；补料——葡萄糖，氨，硫酸铵 提取：发酵液→酸化→过滤→EDTA络合色素→离子交换→浓缩→脱色→盐酸链霉素-氯化钙复合物→离子交换→提纯→硫酸链霉素工业盐→无菌过滤→浓缩→干燥→链霉素硫酸盐无菌注射粉 硫酸链霉素→催化加氢→双氢链霉素 氨基糖苷抗生素的主要临床应用 第二节 大环内酯抗生素 大环内酯抗生素(Macrolides)是由作为配糖体(aglycone)的多元环内酯与脱氧糖、氨基糖或甲基化糖以糖苷键相联接的一类抗菌化合物总称。 这类化合物通过与细菌核蛋白体50S亚基的23S rRNA结合，抑制肽酰基转移酶，从而导致对革兰氏阳性、阴性细菌、枝原体及衣原体都有很好的抗菌活性，属于抑菌型抗生素。 大环内酯抗生素的脂肪酸酯对胃酸稳定，并能改善在肠道内的吸收，提高口服给药后的血药浓度。 这类抗生素的毒副作用较低，主要有过敏、消化道障碍和肝障碍等，但红霉素的代谢产物对位于肝微体上的药物代谢酶——细胞色素P450-3A4有抑制作用，从而增强其肝脏副作用。 大环内酯抗生素之间有交叉耐药性 天然大环内酯抗生素 特点 抗菌谱：较窄 天然：抗菌谱略广于青霉素，主要作用于需氧G+菌及G-菌等 半合成：抗菌谱扩大，对某些G-菌如流感杆菌、卡他莫拉菌等有效；增强对厌氧菌、空肠弯曲菌、军团菌、弓形虫、衣原体和支原体等的作用 作用机制——抑菌剂 与细菌核糖体50S亚单位的23S-rRNA的特殊靶位及某些核糖体蛋白质结合，通过阻断转肽作用并干扰mRNA位移，选择性抑制细菌蛋白质合成，对哺乳动物核糖体无影响。 半合成：穿透细胞膜及抑制流出泵功能较强，能增强粒细胞对金葡菌吞噬作用。克拉霉素破坏支原体胞壁层，影响胞浆膜完整，产生溶菌作用——治疗军团菌、支原体及衣原体细胞内感染基础。 体内过程 天然大环内酯类药代动力学特点： 碱性抗生素，不耐酸，服用其肠衣片或酯化物 血中药物浓度低，组织中浓度相对较高 经胆汁排泄 血浆t1/2不够长，多在2 h内 治疗尿路感染常需碱化尿液 半合成大环内酯类药代动力学特点： 对胃酸稳定，口服生物利用度高 血液、体液及组织细胞内药物浓度高，（罗红霉素血药浓度最高） 血浆t1/2长（阿奇霉素t1/2可达48 h） 治疗尿路感染不必碱化尿液 临床应用 用于耐青霉素和对青霉素过敏的金葡菌感染 治疗衣原体及支原体感染 治疗军团菌病，白喉，百日咳等 多数还有其他作用，如免疫抑制作用 不良反应 胃肠道反应，半合成的胃肠反应轻微 耳毒性：4.0 g/d，耳聋，前庭功能受损，老年及肾功能不良者慎用 心脏毒性：LQTS，静滴过快时易发生 肝损害：胆汁淤积，肝功能不良者禁用红霉素 变态反应 局部刺激：不宜肌内注射，静滴引起静脉炎 慢！ 红霉素（Erythromycin） 抗菌谱类似青霉素，耐药菌株较多 不耐酸，口服制剂为肠溶片 能扩散入前列腺，聚积在肝脏和巨噬细胞，脑膜有炎症时，可进入脑脊液 抑制肝药酶活性，影响多种药物氧化过程 首选用于军团病、白喉带菌者、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、弯曲杆菌所致败血症或肠炎，妊娠期治疗泌尿生殖系统衣原体感染的一线药 阿奇霉素（azithromycin） 半合成抗生素，抗菌谱广，抗菌活性强，对某些细菌有杀菌作用，对G+菌，G-菌、厌氧菌、支原体、衣原体、螺旋体、弓形体等作用强，对肺炎支原体的作用是大环内酯类中最强的 组织穿透力强， t1/2可达35-48 h 用于较重的呼吸道、皮肤软组织及泌尿生殖系感染 肝功能不良者，孕妇及哺乳妇女慎用，过敏者禁用 交沙霉素（josamycin） 抗菌谱和抗菌作用与红霉素相似，对G+菌和厌氧菌有较好抗菌作用 用于支原体肺炎及敏感菌所致