毒理学基本概念第二章.ppt

（2）非对称S形曲线 图3-1 非对称S形曲线 该曲线在靠近横坐标左侧的一端曲线由平缓转为陡峭的距离较短，而靠近右侧的一端曲线则伸展较长。它表示随着剂量增加，反应率的变化呈偏态分布 对称或非对称S形曲线，在50%反应率处的斜率最大，剂量与反应率的关系相对恒定； 常用引起50%反应率的剂量来表示化学物质的毒性大小（LD50、TD50、ED50） 化学物质剂量的变化与反应的改变成正比。由于在生物体中，反应的产生要受到多种因素的影响，情况十分复杂，故此种曲线少见 2．直线 为一条先陡峭后平缓的曲线，类似于数学中的对数曲线，又称为对数曲线型。这种曲线只需将剂量换算为对数即可转变为一条直线。可见于剂量-量反应关系中 3．抛物线 为通过数学的方法更加准确地计算LD50等重要的毒理学参数并得出曲线的斜率，有必要将S形曲线转换为直线。 (二) 剂量-反应曲线的转换 5．特异体质反应 特异体质反应（idiosyncratic reaction）系由于遗传因素所致的对某些化学物质的反应异常。 四、损害作用与非损害作用 化学物质对机体产生的生物学作用既有损害作用又有非损害作用。但在许多情况下，区别损害作用和非损害作用比较困难，尤其在临床表现出现之前更是如此。 1.损害作用 机体的生物学改变是持久的，可逆或不可逆的，造成机体功能容量，体力劳动负荷能力等涉及解剖、生理、生化和行为等方面的指标的改变，维持体内的稳态能力下降，对额外应激状态的代偿能力降低以及对其他环境有害因素的易感性增高，使机体正常形态、生长发育过程受到影响，寿命缩短。 （adverse effect） 机体发生的一切生物学变化都是暂时和可逆的，在机体代偿能力范围之内，不造成机体形态、生长发育过程及寿命的改变，不降低机体维持稳态的能力和对额外应激状态代偿的能力，不影响机体的功能容量的各项指标改变，也不引起机体对其他环境有害因素的易感性增高。 2. 非损害作用 （non-adverse effect） 化学物质与机体接触后引起的毒效应包括肝、肾、肺等实质器官损伤、内分泌系统紊乱、免疫抑制、神经行为改变、出现畸胎、形成肿瘤等多种形式。 五、毒效应谱 效应的范围则从微小的生理生化正常值的异常改变到明显的临床中毒表现，直至死亡。毒效应的性质与强度的变化构成了化学物质的毒效应谱（spectrum of toxic effects）。 反映毒作用终点的观察指标 特异指标：指标的出现与特定化学物质之间有着明确的因果关系，常有助于中毒机制的阐明是其优点。 死亡指标：简单、客观、易于观察，虽然比较粗糙，不能反映毒作用的本质，但可作为衡量不同作用部位和作用机制的化学物质毒性大小的标准。 化学物质被吸收后可随血流分布到全身各个组织器官，但其直接发挥毒作用的部位往往只限于一个或几个组织器官，这样的组织器官称为靶器官（target organ）。 六、靶器官 许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同一个或同几个靶器官，这在化学结构与理化性质近似的同系物或同类物中更为多见。另外，在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。 组织器官成为化学物质的靶器官是多种因素作用的结果。机体对于化学物质的处置过程、化学物质本身的结构与理化性质、组织器官的组织结构与生理功能、代谢酶的活化状态、化学物质或其代谢产物与生物大分子间相互作用的能力等都可以明显的影响化学物质对于特定组织器官的毒作用。 (生物学标记或生物标志物)是指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标，可分为接触生物学标志、效应生物学标志和易感性生物学标志三类。 七、生物学标志 （biomarker，biological marker） 是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测定值，可提供有关化学物质暴露的信息。 1.接触生物学标志 （biomarker of exposure） 接触生物学标志 体内剂量标志：机体中特定化学物质及其代谢物的含量，即内剂量或靶剂量 生物效应剂量标志：化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。有助于准确的建立剂量-反应关系。 （biomarker of effect） 2. 效应生物学标志 可以测出的机体生理、生化、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的化学物质或其代谢产物有关的健康有害效应的信息 早期效应生物学标志：化学物质与组织细胞作用后，在分子水平产生的改变。 结构和功能改变效应生物学标志：化学物质造