作用于细胞信号转导系统药物的研究.pptxVIP

作用于细胞信号转导系统药物的研究范汝薇基本定义细胞通讯（cell communication）是体内一部分细胞发生信号，另一部分细胞（target cell）接收信 号并将其转变为细胞功能变化的过程。信号转导细胞针对对源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程称信号转导（signal transduction）。 细胞信号转导方式①通过相邻细胞的直接接触②通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细胞的代谢和功能具有调节细胞生命活动的化学物质称为信息物质信号转导的一般步骤 特定的细胞释放信息物质 信息物质经扩散或血循环到达靶细胞 与靶细胞的受体特异性结合 受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统 靶细胞产生生物学效应 细胞内信息物质 定义 第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质 组成 无机离子：如 Ca2+ 脂类衍生物：如DAG、Cer 核苷酸：如cAMP、cGMP 糖类衍生物：如IP3 信号蛋白分子细胞表面受体存在于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的方式又分为三大类：离子通道受体、 G蛋白偶联受体、单跨膜α螺旋受体和具有鸟嘌呤环化酶活性的受体。G蛋白偶联受体：G蛋白偶联受体（G-protein coupled receptor, GPCR）又称蛇型受体。此型受体通常由单一的多肽链或均一的亚基组成，其肽链可分为细胞外区、跨膜区、细胞内区三个区。G蛋白的分子结构G蛋白（guanylate binding protein）即鸟苷酸调节蛋白，是一类位于细胞膜胞液面的外周蛋白，通常由?、?和?三种亚基构成的异三聚体。 有两种构象：非活化型；活化型 其中，?亚基可与GTP或GDP结合，并具有GTPase活性。膜受体介导的信息传递 cAMP- 蛋白激酶途径– Ca2+- 依赖性蛋白激酶途径 cGMP- 蛋白激酶途径 酪氨酸蛋白激酶途径 核因子? ?途径 TGF-β途径 Ca2+－依赖性蛋白激酶途径1. Ca2+－ 磷脂依赖性蛋白激酶途径组成胞外信息分子，G蛋白磷脂酶C(phospholipase C, PLC)甘油二脂(diacylglycerol, DAG)三磷酸肌醇( inositol 1, 4, 5 triphosphate, IP3 )蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)Ca2+－钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径( Ca2+－ CaM激酶途径 )组成受体、G蛋白、PLC、IP3、Ca2+、钙调蛋白、CaM激酶钙调蛋白(calmodulin , CaM)有四个Ca2+结合位点。与Ca2+一起激活CaM激酶，磷酸化多种功能蛋白质（丝、苏氨基酸残基）。细胞信号转导与新抗肿瘤药物开发 细胞外各种刺激通过相应介质如生长因子 、 细胞 因子等与相应受体结合后诱发细胞内一系列级联反应,包括膜受体活化 、 蛋白激酶和磷酸酶活化 、 蛋白分子间特异性结合及转录因子活化等 ,使细胞发生凋亡、分裂或细胞周期停滞等反应 ,由此构成细胞信号转导系统 。信号转导通路中癌基因和抑癌基因的突变或过表达, 刺激细胞快速增殖与无限生长或凋亡抑制, 导致肿瘤的发生。抗肿瘤药物正从传统细胞毒药物 ,向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药物发展 ,这些药物靶点主要包括细胞信号转导系统、新生血管、 端粒酶 、逆转耐药等, 抑制这些靶点的主要方法包括小分子抑制剂、模拟肽、单克隆抗体 、 反义核苷酸等 。近几年在信号转导系统方面的药物研究较多,主要包括在肿瘤细胞内较常出现异常的途径如受体酪氨酸激酶( receptor tyrosine kinase, RTK) 途径 、 磷酸肌醇 3 激酶( PI-3 kinase , PI-3K) 途径、Wnt 途径、p53 途径等, 抑制这些异常的信号通路不仅可抑制肿瘤增殖,诱导细胞凋亡,而且有较好的肿瘤细胞靶向作用,可减少其副作用 。蛋白酶抑制剂类抗癌药物进入21世纪,蛋白酶抑制剂类抗癌药物的研究成为热点,较受关注的有硼替佐米(Bortezomib,1)、MG??132(2)、NLVS(3)、TyropeptinA(4)、NPI??0052(5)、Lac??tacystin(6)、Omuralide(7)[1]等(结构如图1所示)。其中对硼替佐米的研究尤其活跃。蛋白酶类抑制剂药物醛基肽类蛋白酶抑制剂的研究始于醛基肽类化合物, 最早研究的主要有钙蛋白酶抑制剂 I( Ac-Leu-Leu-nLeu-al) 和天然放射菌类产物亮太素( Ac-Leu-Leu-Arg-al) 、MG-132、 CEP-1612、 CVT-634 等。醛基肽类化合物一般具有强的缺电子羰基和弱的位阻, 醛基与苏氨酸残基的- OH 结合, 形成一个半缩醛的结构, 可逆性地抑制