毒理学第,.pptVIP

细胞坏死 细胞凋亡 直接致癌物（direct careinogens）：在体内不需要经过代谢活化即可致癌 间接致癌物（indirect careinogens）：在体内经代谢转化，其产物具致癌作用 无机致癌物：亲电子剂或通过选择性改变DNA复制保真性，导致DNA的改变 （三）DNA修复与化学致癌 无差错修复，使机体内受损的DNA完全回复原有的结构和功能 易错修复，经修复的DNA部分仍可能在结构和功能上有缺陷 DNA损伤在复制前未正确修复，经历细胞周期后，损伤固定为突变 癌基因和抑癌基因突变，可能导致细胞恶变程序启动 表观遗传学 二、非突变致癌机制 在基因组中除了DNA和RNA序列以外，还有许多调控基因的信息，它们虽然本身不改变基因的序列，但是可以通过基因修饰，蛋白质与蛋白质、DNA和其它分子的相互作用，而影响和调节遗传的基因的功能和特性，并且通过细胞分裂和增殖周期影响遗传 （一）表观遗传调控失常导致肿瘤发生 动物试验和人体肿瘤细胞中都发现表观遗传变异的一些共同特征，如整个基因组的低甲基化、某些抑癌基因和DNA修复基因的高甲基化以及印记丢失等 （二）细胞异常增生 良性增生和恶性增生 慢性炎症的刺激可以诱导局部组织的增生，反复刺激可使良性增生发展为异常增生，最终导致肿瘤的发生 诱发与致癌过程相关的细胞增殖机制 再生细胞增殖和有丝分裂剂引起细胞增殖 细胞增生促进癌前细胞灶优先生长，这种刺激作用在肿瘤发展阶段起重要作用 （三）免疫抑制 肿瘤的发生与免疫状态密切相关 免疫功能增强时，肿瘤可自行消退 肿瘤细胞可破坏宿主的免疫功能 外源化学物可能通过抑制免疫功能促进肿瘤的发生 （四）内分泌激素失衡 长期使用激素可导致肿瘤发生 一些药物可导致内分泌系统的失衡继而诱发肿瘤 内分泌干扰物致癌 （五）过氧化酶体增殖剂激活受体 清除分子氧、降解过氧化氢 部分化学物有刺激肝脏过氧化物酶体增生的作用，称为过氧化酶体增殖剂 通过受体介导的模式刺激过氧化酶体的增殖，在细胞内通过与一种雌激素样核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体γ结合并激活此受体 诱导氧化应激状态，导致过氧化氢的产生和降解失衡，损伤细胞内膜或DNA 诱导DNA复制、干扰细胞周期调控，影响分化和增生 诱发肿瘤的原因 第三节 化学致癌相关的分子事件 一、基因突变 大量的研究证明癌变过程涉及癌基因和抑癌基因的突变，此外DNA修复酶基因，以及一些与细胞凋亡调控和维持基因组稳定相关的基因突变也与肿瘤发生发展密切相关 端粒是位于染色体两端的重复DNA序列，细胞分裂时，部分端粒丢失，被细胞感知为DNA损伤 二、端粒调控与细胞永生化 端粒的长度决定细胞的寿命，端粒的缩短导致细胞的衰老和死亡 端粒假说 端粒酶是一种核糖核蛋白酶，由RNA和蛋白质组成，具有逆转录酶的功能，能以自身的RNA 为模板合成端粒DNA，从而维持端粒的长度 端粒酶的激活可使端粒长度保持相对稳定，从而使细胞获得无限增殖的能力。大多数肿瘤组织中可以检测到端粒酶的活性，以及端粒酶激活可能发生在肿瘤的早期阶段的实验证据，有力地证明端粒酶的激活与恶性肿瘤的发生密切相关 G0 ：DNA合成前期 G1 ：DNA合成期 S：完成DNA复制 G2：为有丝分裂做准备 M：有丝分裂期 三、细胞周期调控紊乱 细胞周期：G1 S G2 M 细胞分裂关卡 细胞分裂关卡 监控DNA的损伤 通过关卡 不通过关卡 DNA被复制 直到DNA被修复 进入程序性细胞死亡或调亡 例如: 指导细胞周期暂停或调亡的核心成员p53 → 缺陷 → 导致癌变 细胞周期关卡的作用 细胞周期调控的核心成员 细胞周期素 cyclin 周期素依赖性蛋白激酶 CDK 周期素依赖性蛋白激酶抑制蛋白 CDKI 细胞周期调控的机制 细胞周期驱动机制 细胞周期监控机制 DNA损伤检测点 时相次序检测点 DNA损伤感应 细胞生长阻滞 DNA修复 细胞凋亡启动 四、细胞凋亡与肿瘤发生 细胞凋亡是指细胞在一定的生理或病理条件下，受内在遗传机制的控制自动结束生命的过程，是一种自然的生理过程 细胞凋亡（apoptose): apoptose为希腊语，原指秋天时树叶自然凋零。细胞凋亡指细胞在一定的生理和病理条件下，遵循自身的程序，自己结束生命的过程 细胞坏死(nécrose): 外来致病因素作用下使得细胞正常代谢活动被强行中断而引起的“意外”的、被动性死亡过程；只见于病理情况下 坏死 凋亡 诱导细胞凋亡的因素 内源性因素 细胞凋亡诱发机制的激活 凋亡抑制因子的失活 外源