遗传因素与药物作用.ppt

(1)曲妥株单抗与HER2阳性的癌细胞结合，刺激机体免疫系统，使循环中的自然杀伤细胞和巨噬细胞对肿瘤的识别能力增强 机体免疫系统的自然杀伤细胞和巨噬细胞 (2)曲妥株单抗还可拮抗生长因子对肿瘤细胞的调控，终止肿瘤细胞的生长和分化 不用曲妥株单抗，癌细胞继续生长和分化 HER2阳性癌细胞 核赛汀(Herceptin)-人源化单抗 ---------个体化药物 核赛汀(Herceptin)-人源化单抗 ---------个体化药物 核赛汀 25% HER2+ 乳腺癌病人 Her2+：核赛汀作用靶标 Her2 受体 (人表皮生长因子受体2) 乳腺癌细胞 乳腺癌细胞 无效 癌细胞死亡 增殖 K-ras 带有K-ras 突变的结肠癌患者对西妥昔单抗的疗效降低 K-ras 变异 和 恶性肿瘤的抗-EGFR 治疗 12, 13外显子(96%) and 61 12外显子 35GA(甘?天门冬）为主 G CTGATGCCG Cetuximab (西妥昔单抗) 无效应 EGFR TK G 细胞膜 突变K-ras K-ras的功能突变不受上游信号控制 个体化用药能够提高结肠癌的药物疗效 Langreth, R. (2008), ‘Imclone’s Gene Test Battle’, F, 16May ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? K-ras基因型 检测 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 不用西妥昔治疗 用西妥昔治疗 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 西妥昔治疗 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 治疗成功 ? ? ? ? ? ? 2003年SFDA快速批准上市的化疗新药表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(易瑞沙)，是治疗NSCLC特异性靶向药物。 EGFR基因突变(点突变或小片段缺失突变)与吉非替尼的疗效密切相关，获重大突破。 基因突变病人： NSCLC有效率90% 无突变病人： NSCLC有效率10% N Engl J Med, 2004. 350(21): 2129-39. (IF=40.016) Science, 2004. 304(5676): 1497-500. (IF=29.162) ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 19-21外显子突变纯合子 ? ? ? 19-21外显子突变杂合子 ? ? ? 19-21外显子野生纯合子 用 TKI (gefitinib)治疗 用 TKI (gefitinib)治疗 不用 TKI (gefitinib)治疗 EGFR 检测 根据非小细胞肺癌患者EGFR基因型应用吉非替尼(gefitinib,TKI) 传统用药 个体化用药 100mg 500mg 100mg 10mg 超强代谢者 强代谢者 中间代谢者 弱代谢者 根据CYP2D6基因型选择去甲替林剂量 功能性： CYP2D6*1 功能降低： CYP2D6*2,*9, *10,*17 无功能： CYP2D6*3,*4,*6 基因缺失： CYP2D6*5 Xie HG, Personalized Medicine (2005) 2(4), 325–337 二、根据个体的基因型确定药物剂量 临床诊断 基因检测和诊断 CYP2D6 CYP2C9 ?-receptor AT1-receptor ACE “一病一药”传统治疗 量体裁衣药物治疗 ? 基因导向个体化药物治疗的实施 个体化药物治疗中心 高血压个体化基因诊断书 DNA 身份证 在不远的将来，病人就医时随身带上一张智能卡，上面除了姓名、性别、年龄、生活史等常规资料外，还存储着与药物代谢以及与疗效有关的各种基因型资料。据此，医生可以预测各种药物的效应，并“量体裁衣”式地对病人合理用药。 生物标记 检测 药物或代表药 1 CC趋化因子受体5(CCR-5) 1 马拉维若(抗逆转录病毒药) 2 EGFR 表达等 1 Panitumab （EGFR单抗）、吉非替尼（大肠癌） 3 Her2/neu 过表达 1 西妥昔单抗 4 费城染色体阳性反应等 1 达沙替尼 b FDA批准药品说明书中的遗传变异 要求检测 推荐检测 有报告 生物标记 检测 药物或代表药 5 C蛋白缺损 (遗传性或获得性） 2 华法林 6 TPMT 变异 2 硫唑嘌呤 7 UGT1A1 变异 2 伊立替康 8 HLA-B*1502 等位基因 2* 卡马西平 9 尿素循环障碍(UCD) 2