临床试验的设计与要求.ppt-太和医院.ppt

? 2009 – By Taihe Hospital 十堰市太和医院 新药研制阶段 药物临床试验过程图 Cycle 设 计 依据：药物临床试验质量管理规范 试验前准备内容 试验方案 Handbook C R F I 期 耐受性试验 试验分组 每组8-12人 确定最小剂量 a.同类药物临床治疗量的1/10； b.敏感动物LD50的1/600或最小剂量的1/60； c.体表面积计算大动物最大耐受量的1/5-1/3； 确定最大剂量 a.同类药物的最大剂量； b.出现第一个轻微不良反应； II期/III期药代动力学研究内容 药代动力学研究 获取药代动力学参数，如t1/2,Cmax,Tpeak,Cmin等 方法与质控 a.检测标准曲线，求出相关系数和回归方程 b.灵敏度 最低检测限 灵敏度以ng (μg/ml表示) c.特异性 证明所测为原形药或其代谢产物 d.精密度 药物加入生物样品中反应测量的变异系数 （CV%，Coefficient of Variation） 高、中、低三个浓度测定 日内、日间变异系数 e.准确度 回收率试验 高、中、低三个浓度不低于70% 药代动力学设计 受 试 对 象 男性与女性志愿者； 年龄 18-45岁之间，同批年龄差10岁 体重 体重指数20-27 例数 每组8-12例 健康志愿者要求体检和实验室检查正常； 抗肿瘤药物要求在肝肾功能正常的肿瘤患者身上进行 给药途径与剂量 原则：与SFDA批文一致。 单次给药剂量 耐受性试验无明显毒副作用及拟推荐的临床应用剂量范围内采用低中高三个剂量组； 0级动力学应指出非线性动力学的剂量水平 多次给药剂量 依据耐受性试验和单次剂量试验来确定剂量，并确定给药频率和给药天数和给药总剂量 样本采集时间点的设计 C0 静脉给药 注射前和注射完毕时采集C0和以后不同时间点； 口服给药 服药前和服药后不同时间点采血；服药后2小时内不进饮食 采血点的确定 参考动物试验和同类药物的t1/2，保证各时相必须有3-4个点，非血管给药的消除相6个点；总取样点10个；总取样时间3-5个t1/2或取样至Cmax的1/10-1/20浓度 尿样：服药前排空尿液后，2-4小时收集尿样检测尿浓度，收集24-48小时尿液测定肾清除速率和百分比 多 次 给 药 依据单次给药求出的t1/2估算药物达到稳态浓度的时间，多为5-7个t1/2；在达到稳态浓度后至少需要测定连续3日的谷浓度证实；在确定达到稳态浓度后，进行单次给药的操作 II期试验 为随机对照双盲试验，初步评价药物的有效性和安全性 设计原则：4Rs 代表性 Representativeness 重复性 Replication 随机性 Randomization 合理性 Rationality 随机化设计 目的 消除主观分配误差 受试者分配到各组的概率相等 方法 随机表法 随机分层法 均匀性 可靠性 对照组 病情可有自愈率 病情的自然波动 精神心理影响 住院、治疗本身的暗示 安慰作用 2 如何设置对照组 阴性对照组 安慰剂组（Placebo） 安慰剂定义及安慰剂效应 阳性对照组 同类已上市药物 概 念 α 假阳性误差 0.05/0.01 β 假阴性误差 0.2/0.1 等效性 非劣效性 3 进行方式 平行对照 试验组及对照组同时进行随机对照 疗程长 病例数易得 单疗程可得结果 研究A+B药的相互作用，设置A药、B药， 安慰剂组和A+B药组 交叉对照 同一个体自身对照/不同个体交叉对照 间歇期 药物作用时间短 无顺序影响 拉丁方设计 盲 法 单盲 双盲 双盲双模拟法 病例选择与淘汰标准 药效评定 病人依从性评价 病例数估算/统计 安全性评估 IV期临床试验 新药上市后申请人自主进行的应用研究阶段 目的 考察在广泛使用条件下，药物的疗效和不良反应 评价利益 / 风险关系