超抗原的作用机制及其应用..pptVIP

超抗原的作用机制及其应用 超抗原 是指一类只需极低浓度（1-10ng/ml）即可激活大量的T细胞（2%～20%某些亚型T细胞克隆）活化，产生极强的免疫应答的抗原因子，但其激活不需要提呈细胞的加工处理，而是以完整的蛋白质形式提呈给T细胞，其一端不是与抗原肽结合槽结合而是直接与APC膜上的MHCⅡ类分子的非多态区外侧结合，形成超抗原MHC复合物；另一端直接与TCR的vβ片段外侧结合，以诱导免疫应答反应。因此T细胞对超抗原的识别不受MHC限制可选择性结合、活化具有同一vβ簇的多克隆T细胞，故其作用亦无严格的抗原特异性。 这些都是有超抗原引起的。 超抗原的分类及特点 ??? 根据超抗原与宿主的关系可将其划分为两大类。一类为外源性超抗原：主要为一些细菌毒素,属小分子蛋白质,如金黄色葡萄球菌肠毒素（staphylococcal enterotoxin， SE），包括SEA、SEB、SEC、SED、SEE，毒性休克综合征毒素1(toxic shock syndrome toxin 1,TSST1),表皮剥脱毒素(EXT),A族链球菌M蛋白和致热外毒素(SPE)A、B、C等。外源性超抗原中研究最多的是SEA和SEB。另一类为内源性超抗原：目前发现小鼠中有一类抗原能刺激相同MHC单倍型小鼠间发生强烈的混合淋巴细胞反应,并把它们命名为次要淋巴细胞刺激决定簇,实际上为整合于某些小鼠基因组中的逆转录病毒产物,成为自身内源性超抗原。与普通抗原相比,超抗原具有如下独特的特点［3］：①强大的刺激能力；②无须抗原呈递细胞的处理；③无MHC的限制；④广泛的T细胞识别特性；⑤选择性结合T细胞受体(T cell recepter,TCR)β链V区。 超抗原作用机制 超抗原不需经过抗原提呈细胞处理，可以直接结合到有MHC-II表达的肿瘤细胞（或靶细胞）上，使肿瘤细胞fas抗原表达量增加，进而激活T细胞，T细胞被激活后一方面CD4+CD8+ T细胞被诱导产生细胞毒，直接杀伤肿瘤细胞；另一方面T细胞被激活后产生大量的细胞因子，如白介素（IL）、干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）、集落刺激因子（CSF）等，直接或间接地杀伤肿瘤细胞。 国际上公认的超级抗原物质来源于金黄色葡萄球菌肠毒素，这种具有强烈毒性的物质被发现具有超级抗原的特性后，成为治疗人类疾病的福音。目前国外对超级抗原的研究最快的达到二期临床试验阶段。 超抗原的主要作用 　　1． 刺激T细胞增殖，增强免疫功能，是它具有一切临床效果的依据；　　2． 抗癌，是它的重要临床应用，并且效果显著；　　3． 消除恶性腹水；　　4． 升高白血球；　　5． 提高放化疗效果；　　6． 减轻放化疗反应。 抗癌机理 ? 一般抗原需经抗原呈递细胞的胞内处理, 再在APC表面的MHCⅡ类分子槽内暴露出来，与T细胞受体的α和β链连接,才能产生激活T细胞的作用。而超抗原能够以高亲和力一端在抗原结合沟外与APC上的MHCⅡ类分子连接, 另一端仅与TCR 的Vβ片段连接,不需经APC胞内抗原处理,也不受MHC的限制,可在APC外形成MHCⅡ类分子-SAg-TCRVβ复合物。只要有10～12 nmol/L的超抗原就可激活大部分含有TCRVβ序列的T细胞〔主要包括CD4（+）、CD8（+） 的T细胞〕增殖,并使之释放多种细胞因子或产生细胞毒作用。 ??? 超抗原主要是通过以下２种途径发挥其对肿瘤细胞的杀伤作用。①SAg依赖的细胞介导的细胞毒作用(superantigen dependent cell mediated cyto-toxicity, SDCC):SAg激活的CD8（+）的杀伤力很强的抑制T细胞或CTL和CD4（+）的辅助性(helper)T细胞,直接或间接地杀伤表达有MHCⅡ类分子的肿瘤细胞。②细胞因子参与的抑瘤作用:被激活的T细胞可释放多种细胞因子，非特异性地直接或间接杀伤肿瘤细胞,和SDCC共同发挥杀瘤作用,这些细胞因子主要包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-2(IL-2)、干扰素-γ(IFN-γ)等［4-5］。 超抗原药物 超抗原治疗肿瘤的前景 目前对超抗原已进行了广泛的基础研究，并已开始进入到临床应用。超抗原本身以及抗体靶向介导的超抗原、结合在细胞表面的超抗原、肿瘤靶向性超抗原基因肿瘤疫苗及超抗原的病毒基因治疗等在抗肿瘤领域中取得了一定进展,为肿瘤免疫治疗提供了新思路,开辟了新途径。 ??? 以超抗原为生物制剂抗肿瘤模式为肿瘤治疗提供了一个新的方向，并显示出其良好的应用前景。随着人们对肿瘤的基因及其功能认识的不断深入，在不久的将来，超抗原可望成为一种新型的抗肿瘤制剂 * 小组成员：吴倩艳，宋琴琴，刘梦婷 庄思静，狄洪震 *