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医药行业研发文摘2012.3.25 一颗晶体 多面变化 一种创新 多方发展 创新是“十二五”发展规划的核心主题，而“开放式创新”则是创新方式的多方延展，更成为了企业创新的主导模式。在药物开发过程中，“开放式创新”也备受关注，药物晶体工程研究亦是目前备受瞩目的焦点之一。国家食品药品监督管理局原副局长任德权为大会作了开幕致辞。他表示，药物的创新，可以从制剂的创新入手，而晶型的创新研究更加实际化。晶体药物工程要产学研结合，形成产业链，并在市场经济下组织起来，形成有序的良性竞争，作为我国药物研究药物产业现代化最新的领域，尽快赶上世界先进水平。中国医学科学院药物研究所药物晶型研究中心主任吕扬在报告中指出，优势晶型物质是药品开发的物质基础，是保证药品在临床有效性安全性和质量可控的关键环节。在制备过程中，要特别注意发现技术、制备技术、检测技术、评价技术和质控技术五方面的协调。同时她也提到，我国晶型药品生产质量控制标准尚属空白，各大制药厂生产标准混乱，不同厂家、同一厂家不同批次的药品都可能存在晶型不同的情况。会议上，还有来自国家知识产权局专利局化学发明审查部的刘桂明处长就药物结晶专利在药物研发中的应用做了详尽介绍。晶体工程研究的资深专家以及上海医药工业研究院药物晶体工程研究实验室的研究人员也就最新研发进程与参会代表做了研讨。参会代表反应热烈，对各位专家的报告产生了很大的兴趣，纷纷参与到了报告后的讨论中。晶型药物的研究引领着国际药学的发展。目前中国在晶型药物研究方面仍然处于起步阶段，晶型药物创新能力的提高，有利于缩短与国际的技术差距，有利于提高我国晶型药物的整体质量水平。中国医药工业信息中心 姚晓璐 注册分类5化药改剂型：注重立题依据的合理性 新版《药品注册管理办法》（以下简称《办法》）自2007年10月1日正式实施至今已逾4年。《办法》对改剂型品种提出了较为明确的技术要求，即第四章第四十七条中所规定的“对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势……”此前，由于缺乏明确的管理规范和技术要求，剂型的开发受招标、药品定价及市场销售等因素的影响，改剂型的立题与研发比较混乱。《办法》提醒我们，无论是研发者，还是审评者，都应从技术角度，高度关注改剂型品种的剂型选择合理性问题，应从临床应用价值、适应证特点、剂型特点、主成分性质以及设计合理的临床试验等方面，全面考虑和验证剂型改变和立题依据的合理性。 近年来仍有较多的注册分类5的化学药品进行改剂型申报，国家食品药品监管局药审中心（CDE）在这类品种的审评过程中发现，这些申报在剂型选择和立题依据方面，仍存在较大缺陷，主要体现在：申请临床研究阶段的品种未能对剂型改变的合理性进行全面的分析阐释，未能针对剂型改变和所提出的立题依据设计合理可行的临床试验方案；申请上市阶段的品种，所完成的临床试验不能支持剂型选择和立题依据的合理性。具体问题分析如下：水中难溶性药物立题研究不足 对于一些水中难溶性的药物，申请人通常以提高生物利用度为立题依据，研究开发滴剂、软胶囊等剂型。但申请人未对原剂型的生物利用度进行调研，简单地将水中难溶与生物利用度低划等号，也未对生物利用度的提高以及多大程度的提高具有临床应用价值等进行调研，以及未通过必要的体外溶出度的比较研究证明其立题；同时也未针对所提出的立题依据进行临床试验，通常仅进行以原剂型产品为参比制剂的生物等效性研究，这样的研究显然不能支持其提高生物利用度的立题合理性。 改剂型没有充分理论支持 一些产品简单地以增加临床用药的顺应性为立题依据，但申请人并未结合适应证特点、已有剂型在临床应用时存在的问题、临床需求等进行调研和阐释，改剂型的立题合理性既没有充分的理论支持，也无法通过合理的临床试验设计和临床试验来予以证明。新技术平台临床优势不明显 还有一些品种，将新技术平台的应用作为立题依据，比如由普通片剂改为采用冻干工艺的口腔崩解片；由普通注射剂改为采用乳化技术的乳剂型注射液或采用纳米技术的脂质微球等等。这些新技术的研究虽然会在一定程度上促进制剂技术的发展，但手段应服务于目标，在将新技术引入药品研制时，应高度关注这些新技术平台的应用与原剂型相比是否具有明显的临床应用优势。如果这些新技术的应用没有结合临床用药需求和适应证特点等产生临床应用优势，反而会增加国家和患者的药费支出，同样不符合新法规对剂型选择合理性的要求。综上，对于注册分类5的化学药品改剂型，无论是在申请临床研究阶段，还是申请生产上市阶段，均需要高度关注剂型选择的合理性，并通过合理设计的临床试验，将剂型选择的合理性体现在临床应用的优势方面，体现在对已有剂型产品的质量和安全性的提高上，以最终确证其剂型选择和立题依据的合理性。 在技术审评中，药审中心也将高度关