高风险产品的质量控制课件.ppt

2007-09 高风险产品的质量控制－风险管理 高风险药品 范围 大、小容量注射剂 血液制品和生物制品 冻干粉针 中药注射剂 共同特点：绕过人体物理屏障进入血液 高风险药品 近年典型药害事件及其原因 高风险：一旦发生质量缺陷如微生物污染、杂质污染、交叉污染的后果严重。 高风险药品 基本质量特性 1.无菌保证：风险极高、隐蔽性极强。 2.化学质量：风险高、相对显性。 3.两种质量特性有一定关联性。 对无菌制剂的共同要求 可靠的无菌保证是 控制质量风险的核心之一 为什么？ 无菌检查的局限性 无菌检查是抽样检查，是定性检查 1000瓶产品中有1瓶带菌，被抽样到的概率有多大？ 无菌检查不能准确反映一批产品的无菌质量 如何才能保证产品的无菌？ 建立可靠的无菌保证体系 无菌保证体系 范围 与产品无菌保证相关的所有工艺体系 环境 设备 原材料 生产过程 灭菌工艺 人员卫生 质量保证管理体系 两类无菌保证工艺 大容量和部分小容量注射剂采用 最终灭菌工艺－无菌保证值不小于6 灭菌F0值通常不小于8 特定条件下F0值可低于8 冻干粉针和部分小容量注射剂采用 非最终灭菌工艺－无菌保证值不小于3 产品采用无菌灌装工艺，密封后适当加热以提高无菌保证水平－部分小容量注射剂 密封后完全不加热－冻干粉针和无菌分装粉针 加热灭菌的数学规律 细菌芽孢 当某些细菌遇到不良生存环境条件时，为保护自身，在细胞内形成一外壁厚而坚硬的休眠体，该休眠体即称芽孢（Spore）或孢子。 对不良环境如热、化学消毒剂的耐受性远高于生长态细胞 环境条件适宜，恢复生长和繁殖 耐热 80 ℃下长期存活 100 ℃下有相当高的存活率 100 ℃以上死亡过程符合一级动力学方程 芽孢受热死亡的一级动力学 F0、污染菌与无菌保证值的关系 SAL＝F0/D – lgN0 SAL:无菌保证值，无菌保证水平（微生物残存概率）的负对数 F0:灭菌工艺的标准灭菌时间 D：121度下污染菌的耐热参数 No：灭菌开始前的污染菌数 EMEA灭菌工艺的决策树 灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系 大小容量注射剂无菌保证质量要点 产生无菌质量偏差的两大类因素 生产工艺 灭菌工艺 配制、灌封工艺 生产与质量管理 生产设备及其管理 生产过程及其管理 无菌保证管理体系 案例：灭菌工艺风险分析与验证 某产品的灭菌工艺 121℃，F0 不小于8 潜在风险：灭菌程序的F0值偏低 后果：灭菌不彻底 措施：应设定一合理的F0值工艺目标，以确保高度可靠地达到F0值合格标准。 高度可靠：高置信度下，冷点部位产品热穿透F0值不小于 ８ 案例：灭菌工艺验证 热穿透试验 标准： F0平均－3SD ≥８（置信度99%以上） 方法： 通过热分布试验，确定是否存在确定的冷点 在确定的冷点及其附近集中布置多个铂电阻（8个以上） 如无确定的冷点，则均匀分散布置多个铂电阻（10个以上） 按预定灭菌程序运行至少三次，采集数据，分别计算F0平均值，标准偏差 通常要制定F0值上限，以保证产品化学稳定性 案例：灭菌工艺验证 微生物挑战试验 对残存概率灭菌工艺而言，系国际上普遍要求 难点和基础：适当的耐热孢子（在被试产品中有适当的D值0.5-1分钟） 按公式计算的孢子数量，接种到产品中 灭菌工艺参数设定－建议体现F0平均－3SD 或类似最差条件 案例：灭菌工艺验证 挑战微生物的接入量计算（每次用20瓶） Ni＝10Do(lgNo+6)/Di 其中 Ni表示生物指示剂在每瓶受试产品中的接种数量 Di表示生物指示剂在受试产品中的D值 N0表示生产时产品中污染微生物的数量限度 D0表示生产时产品中污染微生物的最大D值 灭菌工艺的风险评估 质量风险评估 灭菌釜的设计和验证可保证灭菌工艺的适用性，即产品能均匀受热，使其F0达到8-12 微生物挑战试验证明F0在最小时，产品灭菌前污染量≤1000 CFU/瓶，且污染菌在产品中D值≤1分钟时，无菌保证水平≤10-6 如何控制 产品中灭菌前微生物污染的风险？ 灭菌或过滤前微生物污染途径和数量 原材料和内包装材料的风险评估 潜在风险 微生物质量缺陷 后果：可导致产品灭菌前微生物含量失控 产生风险的原因 供应商质量保证不完善 注射用水系统设计或管理不完善 原材料和内包装材料的风险评估 管理措施（无菌制剂） 采购标准应控制原辅料微生物限度 供应商均应经过筛选 应每批检查微生物含量，严格管理仓储条件 玻璃输液瓶应注意防止淋湿和昆虫污染 注射用水宜80℃以上高速循环 按照SOP对总回水口每日取样，对其它使用点每周循环检验微生物和内毒素 风险水平通过年度质量回顾评估 原材料和内包装材料的风险评估 常见问题：原料微生物含量接近限度 风险：固体原料微生物分布不均匀，取样可能缺乏代表