海洋生物毒素的药物开发前景.doc

海洋生物毒素的药物开发前景 [关键词]：海洋生物毒素；海洋药物；应用 ???? 海洋生物霉素研究现状 ???? 人类至少在千年前就认识到海洋生物中存在着活性物质，但几个世纪以来，人们却一直把陆生动植物作为新药的源泉，海洋生物毒素则是近二十年兴起的一个新的研究领域。在这近二十年的研究历程中，人类不仅从海洋生物中寻找到了哺乳动物体内含量甚微的有效物质前列腺素，并根据海绵中的活性物质阿糖胞苷合成了抗癌剂、有效杀虫剂padan等；许多具有免疫、抗炎、抗肿瘤、抗病毒以及作用于心血管系统和神经系统的活性物质也先后被分离提纯。 ???? 海洋为我们提供了丰富的研究海洋毒素或药物的原料。国外在海洋药物的基础性方面的研究较多，对海洋毒素的研究相当重视，并且对结构特殊、作用强烈的物质进行了人工合成或结构改造。目前正在积极探索其预防心血管及老年病等方面的生物活性，以求开发可供临床应用的新药。我国对海洋毒素研究起步较晚，但在海豚毒素、海葵毒素等的研究中取得了巨大进展。目前对海洋生物毒素的生源学、天然产物化学、毒理学、药理学、微生物学、基因工程等方面的研究及临床上的应用均展示了良好的势头。但是由于海洋化学环境的特殊性和复杂的生态变化导致海洋毒素往往具有一些特异性，如在陆生生物中极为罕见的化学结构，以及特殊的生理活性，因此更为引人注目。海洋毒素的学术意义和实际应用价值将随着其研究的深入而扩展，在化学、医学和生物学等方面必将显示其重要性。 ???? 海洋生物毒素在药学中的应用 ???? 随着海洋资源及海洋化学研究的不断深入，许多海洋毒素得到分离提纯，为医药界提供了可选择的药源。已从海洋生物中分离鉴定了数以万计的天然化合物，其中不少是结构新颖的具有强烈生理活性的化合物，有的已在临床上应用。以下仅就其在神经系统、心血管系统和止痛等方面的应用作一概述。 ???? 海洋生物毒素对神经系统的作用 ???? 大多数剧毒的海洋生物毒素具有较强的神经毒性，而且作用于离子通道，因而在神经系统中起着重要的作用。 ???? 河豚毒素（TTX） TTX是一种电压敏感的Na＋通道外口的特异性阻滞剂，对神经、肌肉、心肌传导纤维等可兴奋细胞膜的Na＋通道具有高度专一性，其作用机制不是通过简单的 "分子嵌塞"作用，而是通过与膜上专一性受体结合，再通过 "关启机制"使通路关闭，从而阻滞神经细胞的兴奋和传导。 TTX粗品最初用于治疗麻疯患者的神经痛，20世纪60年代开始使用其结晶品，除对术后疼痛无效外，对其它疼痛均有效，是一种较强的镇痛剂，作用缓慢而持久，且未见成瘾报道。 TTX针剂曾代替吗啡、阿托品和南美筒箭毒等治疗神经痛，它又显示了具有很强的局麻作用，可做为局麻药，比常用的麻醉药作用强万倍。 ???? 石房蛤毒素（STX） 最初从石房蛤得到，后又从几种膝沟藻中获得，1975年确定结构，作用机制与TTX相似，有效强局麻作用，比普鲁卡因强10万倍。 ???? 芋螺毒素 除含有一些酶、睡眼肽及加压素等活性物质外，还含有丰富的小分子毒肽，每一种小肽均特异地靶向特定的受体，产生多种生物学活性，如麻、颤、惊、昏、多动、死亡等症状。芋螺毒素是从芋螺中得到的一类具有神经毒性的活性肽，芋螺毒素包括二类不同的结构。ω-芋螺毒素可阻断神经末稍的电压依赖性钙通道，影响神经末稍递质释放，为颤抖阻滞剂。ω-芋螺毒素是第一个阻断钙通道的多肽，目前只在食鱼性芋螺（地纹芋螺、魔术家芋螺和线纹芋螺）中发现有ω- 芋螺存在。α-芋螺毒素抑制突触后膜的乙酰胆碱受体。μ-芋螺毒素可阻断肌细胞中电压依赖性钠通道，是与胍基神经毒素河豚毒素、石房蛤毒素竞争的多肽；它与蝎子毒素（α－ scroption）类似，选择性阻断电压敏感的Na＋通道。芋螺毒素是离子通道和受体的很好的生化探针，是生化、生理及药理研究的有用工具。 ???? Distanstoxin是来自一种芋螺Conus distons的多肽毒，小鼠试验表明具有抑制神经递质释放作用，并发现它与Ca2＋通道有关，是一种Ca2＋拮抗剂。 ???? 海参毒素 海参毒素是一种皂甙，几乎能不可逆地阻断神经传导，而毒扁豆碱对此有保护作用。海参毒素对中风引起的痉挛性麻痹有治疗作用，是目前在药理方面研究最多的一种富含皂甙的海洋生物。 ???? 青环海蛇毒 青环海蛇毒能减少和抑制运动终板接头部位乙酰胆碱的释放，且还有阻断接头突触后的作用，从而阻滞神经肌肉接头传递。青环海蛇毒具有明显的镇痛作用，较盐酸吗啡强，但起效慢而持久，过量能使呼吸抑制，最终导致呼吸停止，甚至死亡。 ???? 海洋生物毒素对心血管系统的作用 ???? 从海洋生物中特别是腔肠动物中得到的多肽类物质多为神经毒素或心脏毒素。但在这些毒性很大的肽类物质中，也不乏心血管活性物质。近年来，不仅在海洋多肽中发现了强