间变性淋巴瘤激酶突变阳性的非小细胞肺癌治疗现状及展望.pptVIP

ALK突变阳性的NSCLC 治疗现状及展望 滨州医学院附属烟台海港医院 急诊科 王功军 返回目录 目录 非小细胞肺癌的个体化治疗及分子靶向治疗研究 ALK的发现、发展史及ALK阳性NSCLC流行病学特征 克唑替尼的作用机制及临床数据 4.克唑替尼在非小细胞肺癌中的耐药性及应对策略 个体化治疗是指以标准化的生物标记物来识别是否存在某种疾病特定的控制肿瘤生长的基因或基因谱，以此确定针对特异性靶点的治疗方法 。 分子靶向治疗开启了非小细胞肺癌个体化治疗的新时代 1.非小细胞肺癌的个体化治疗:一种新思路 NSCLC的致癌驱动因子 。 EGFR基因突变检测开创了肺腺癌个体化治疗的新时代 *不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟≥15年和吸烟≤10包年 **最大6个周期；易瑞沙进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗 IPASS: 里程碑式的研究 71.2% 47.3% 1.1% 23.5% Mok TS, et al. NEJM 2009; 361:947-957. 吉非替尼 卡铂/紫杉醇 突变阳性患者 突变阴性患者 23.5% 47.3% 71.2% 1.1% IPASS研究 NSCLC的分子靶向治疗药物进展 小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼(Gefitinib)；厄罗替尼(Erlotinib)；埃克替尼 抗EGFR的单抗 ：西妥昔单抗(Cetuximab) 血管内皮生长因子受体抑制剂：Bevacizumab(Avastin) 抗人表皮生长因子受体-2（HER2）:赫赛汀 间变性淋巴瘤激酶（ALK）及c-Met、ROS-1多重抑制剂：克唑替尼 2.ALK的发现、发展史及ALK阳性NSCLC流行病学特征 间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是继EGFR基因突变后在NSCLC中发现的又一具有针对性靶向药物治疗的肿瘤驱动基因。针对ALK融合基因的靶向治疗药物-克唑替尼，是肺腺癌个体化治疗方面的又一重要发现，极大改善了该亚型患者的预后。 在淋巴瘤中发现ALK ALK 最早是在间变性大细胞淋巴瘤（ ALCL)的一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）。 ALK融合到核磷蛋白的N-末端部分 (NPM-ALK)导致组成性激活。 Morris et al., Science 1994; 263:1281-1284 Mathew et al. Blood 1997; 89:1678-1685 以克唑替尼进行个体化治疗: 研发历程 部分缓解： ALK+ 非小细胞肺癌, 在ALCL 中发现NPM-ALK 融合 PROFILE 1001: 首次用于患者 发现克唑替尼 2006 2005 2009 1994 2007 在非小细胞肺癌中发现EML4-ALK 融合 2010 2011 2008 克唑替尼被FDA批准优先审评(2011年5月) 克唑替尼获得美国FDA批准 (2011年8月) ALK阳性NSCLC流行病学特征 研究结果显示EML4-ALK 融合出现在大约3-5% 的非小细胞肺癌中，具体因研究的人群和使用的ALK 检测方法的不同而有所差别。 多见于非吸烟、较年轻的腺癌患者。 通常情况下，EML4-ALK 融合与EGFR 突变或KRAS 突变相互排斥，但也有报告发现EML4-ALK 融合与这些突变共存的病例。 其组织学特点以产生粘液为特征，在西方人多为含印戒细胞的实性生长方式，而在亚洲人多以腺泡状生长方式。  3.克唑替尼的作用机制和临床数据 作用机制: 竞争性ATP 抑制剂 主要靶点: ALK、c-Met、ROS1 2011年8月26日美国FDA批准用于ALK阳性非小细胞肺癌 克唑替尼在ALK ATP结合部位 Pfizer, data on file 克唑替尼的作用机制 配体 ALK受体 细胞外 细胞内 正常ALK 信号 细胞外 永久扩增和凋亡抑制 细胞外 克唑替尼抑制 EML4-ALK 融合蛋白 病理性ALK信号 克唑替尼作用模式  配体与ALK结合后，扩增和存活 由于与EML4融合，ALK激酶区 异常激活 Pleiotrophin?Midkine? 0 0% 20% 40% 60% 80% 100% 总生存期(年) 1 2 3 4 ALK 克唑替尼(n=30) ALK 对照(n=23) 存活中位数, 月 NR 6 1年存活率, % 70 44 WT/WT 对照(n=125) 11 47 二线/三线克唑替尼 2年存活率, % 55 12 32 HR = 0.49, p=0.02 Shaw et al., ASCO 2011; Abs #750