第三章外周神经系统药物PeripheralNervousSystemDrugs(论文资料).docVIP

授课章节 第三章??外周神经系统药物?Peripheral Nervous System Drugs第一节??拟胆碱药???Cholinergic Drugs 授课对象 药学本科 授课时数 2学时 授课时间 第三学年下学期 授课地点 教学楼多媒体教室 教学要求 要求掌握： 1.拟胆碱药毛果云香碱的结构、性质和应用 2.抗胆碱酯酶药毒扁豆碱、新斯的明、吡斯的明的结构、化学名、性质和应用 要求了解：拟胆碱药的构效关系 重点难点 重??点：拟胆碱药的分类，作用机制 难??点：抗胆碱酯酶药物与胆碱酯酶结合的作用方式 知识点：毒物与药物的关系，抗老年痴呆药物的新进展 教学方法 讲授法为主、讨论为辅 教具 板书结合PPT 教学提纲 外周神经系统简介，本章内容提要（5min） 第一节? 拟胆碱药 胆碱受体的分类及生理效应 拟胆碱药的分类 M受体激动剂 muscarinic receptor agonists M受体激动剂概述（10min） M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。 M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。 M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。 一）人工合成的乙酰胆碱类似物（20min） Ach的结构 ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。 ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。 ACh化学稳定性差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。 Ach的结构改造方法要点： 亚乙基上增加一个甲基取代，水解↓。 乙酰基→氨乙酰基，酯基稳定性↑。 胆碱酯类M受体激动剂的构效关系 二）生物碱类M受体激动剂（15min） 毛果芸香碱，Pilocarpine 叔胺类化合物。在体内以质子化的季铵正离子为活性形式。两个手性碳，3S-cis。 毛果芸香碱的稳定性 毛果芸香碱的衍生药物 三）选择性M受体亚型激动剂（10min） 西维美林 Cevimeline（M1/M3），2000年上市，口腔干燥症 呫诺美林 Xanomeline（M1），槟榔碱衍生物，阿尔茨海默病 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂 Acetylcholinesterase Inhibitors （20min） 乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 一）ACh的生物合成、贮存、释放和摄取 二）乙酰胆碱的生物合成及降解 三）乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 四）乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 五）可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂的分类 生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类 六）典型药物 溴新斯的明　Neostigmine Bromide（10min） 结构特点 溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵 溴新斯的明的发现 代谢 主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性。 与胆碱酯酶的相互作用过程 七）进展：非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药（5min） 小结：（5min） 思考题 1．在碱性条件下毛果云香碱将发生那些化学变化？写出其反应式。 2．化学名为溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯胺，这是那个抗胆碱酯酶药？写出其名称及化学结构式。 讲授内容 ???乙酰胆碱（Acetylcholine, ACh）是胆碱能神经递质,能选择性地与乙酰胆碱受体结合。按其对天然生物碱毒蕈碱(Muscarine)或烟碱(Nicotine)的敏感性不同，胆碱受体分为两类：即毒蕈碱样胆碱受体，简称M胆碱受体和烟碱样胆碱受体，简称N胆碱受体。M胆碱受体至少还可分为M1和M2两种亚型，N胆碱受体又可分为N1和N2两种亚型。 ???胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂（又称为抗胆碱酯酶药）通常也称为拟胆碱药。临床应用的与ACh作用相似的药物，多数为研究ACh的构效关系，设计开发的合成药物。 胆碱受体激动剂 (一) 乙酰胆碱的化学结构修饰及合成的胆碱酯类 ????????对乙酰胆碱分子结构中的季铵基部分、乙酰基部分及连接季铵基和酯基的亚乙基链部分，进行结构修饰，发展了用于临床的M胆碱受体激动剂，并总结出构效关系。对ACh分子结构中季铵基的修饰结果表明：正离子基团对分子的内在活性和对受体的亲和力是必要的，三甲季铵结构具有最佳活性，