硫化氢与肝癌相关的研究进展.docVIP

硫化氢与肝癌相关的研究进展 　　摘要：硫化氢广泛存在哺乳动物体内，作为内源性气体分子参与调节细胞的生理和病理功能。生理状态下，硫化氢对多种细胞具有保护作用，可诱导细胞增殖、抑制细胞凋亡、拮抗神经毒性，同时在多种肿瘤中异常生成，引起肿瘤细胞内蛋白的异常表达，而与肿瘤的关系密不可分。当前，考虑硫化氢参与了肝癌的发生及发展，并在肿瘤化疗药物的细胞毒性方面发挥重要作用。 　　关键词：硫化氢；肝癌；多药耐药；BDNF 　　中图分类号：R735 文献标识码：A 文章编号：1004-4949（2013）04-0-02 　　肝癌（Hepatic carcinoma， HC）作为世界上常见的恶性肿瘤，因其恶性程度高、易发生远处转移，而成为当今医学的难题。在肿瘤化疗药物的应用方面，因其产生多药耐药，使肝癌细胞增强了对药物的耐受性，影响了治疗效应，进一步阻碍了化疗药物的临床应用。HC多药耐药的调控机制极其复杂，而目前已经明确细胞中Bcl-2、P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）的异常表达在产生耐药性方面处于重要地位[1]。因此，在化疗药物治疗肝癌的策略上，如何预防多药耐药的产生成为最重要的靶点。最近几年，硫化氢（hydrogen sulfide，H2S）作为一种气体分子，在神经细胞内的信号传导已被广泛研究认识。有研究表明，H2S能使多种肿瘤细胞异常增殖，且能增强细胞的耐受性和抗凋亡能力[2]。当前，有关H2S与肿瘤相关的研究得到广泛重视，本文就H2S与肝癌的研究进展作一综述。 　　1 硫化氢的来源 　　硫化氢（hydrogen sulfide，H2S）作为三种气体分子成员中的一员，人们一直只关注它的毒性机理，直到上世纪九十年代才证实其可能是神经递质，拥有重要的生理功能。H2S在机体内可内源性生成，在内环境条件下，H2S 在许多生物过程中发挥重要作用，而它的代谢和功能的异常，亦与许多疾病相联系[3]。最近有研究发现H2S能促进多种肿瘤细胞增殖和抗凋亡，如肝癌等[2]。H2S在肿瘤中的异常代谢，可能参与了肿瘤的发生、进展。 　　2 硫化氢与多药耐药 　　多药耐药（multidrug resistance，MDR）是目前肿瘤耐药机制最重要的方面，也是肿瘤临床化疗失败的最主要原因。MDR是指对一种药物耐药，而又对其他不同结构、不同作用机理的化疗药物同时产生交叉耐药。近年来，通过对肿瘤耐药机制的深入研究，其主要涉及到以下几种多药耐药相关蛋白。 　　P-糖蛋白是一种膜转运蛋白，能把细胞内的化疗药物排至胞外，使胞内药物的杀伤能力减弱，进而影响化疗效果，而在肝癌细胞中P-gp高表达往往预示着化疗的失败。有研究发现P-gp可能参与抵抗细胞凋亡的调控，提示可能参与肿瘤细胞免凋亡[4]。最近针对P-gp的靶向治疗同样取得较新的进展，如L1EPO、ZD6474等能抑制P-gp的表达或功能，而逆转多药耐药[5]。 　　GST是一种具有解毒功能的酶类，在病理状态下，其活性的异常升高通过降减化疗药物的细胞毒性而成为恶性肿瘤MDR形成的又一重要因素。GST主要通过两条途径发挥其功能，一是催化谷胱甘肽与抗肿瘤药物形成复合物，再被转运出细胞；二是直接结合亲脂性化疗药物，使药物的水溶性增加、排泄增加，降低药物的毒性[6]。 　　Bcl-2是最重要的抗凋亡蛋白，是影响肿瘤进展的重要指标，其高表达可明显抑制细胞凋亡，同时对化疗药物引起的细胞凋亡亦具有抑制作用。现在更多的研究提示Bcl-2不但增加化疗的耐受性，而且对肿瘤的侵袭、转移、恶变等方面亦有促进。最近几年，在神经系统损伤方面的研究也涉及Bcl-2，特别在H2S抗神经毒性方面发现，最终通过上调Bcl-2的表达发挥作用[7]。 　　p53是目前发现的最主要的抑癌基因，其野生型p53能够加速细胞凋亡，而当p53异常表达时抗肿瘤药物诱导的凋亡被抑制，增加细胞对化疗药物的耐受性[8]。张阳德等[9]报道在肝癌耐药细胞株中发现p53 表达水平明显降低，预示其可能在肝癌耐药方面参与调节。而p53低表达进一步影响了相关促凋亡蛋白的作用，使肿瘤细胞免受凋亡蛋白的调控，导致肿瘤细胞增殖失控。 　　以上所述，说明肿瘤耐药机制的复杂性，各靶分子间存在密切联系，相互作用，而H2S作为新的气体分子可能参与调控。 　　3 多药耐药与肝癌 　　肝癌因其发病隐蔽，高度恶性，易侵袭及转移、死亡率居高不下等特点，被誉为“癌中之王”。近段时间，越来越多的研究证实，化疗药物引起的多药耐药已经阻碍了其在化疗领域的应用。多药耐药在肝癌中的主要作用是介导一系列的耐药机制，进而调控相关抗凋亡蛋白、膜转运蛋白等，产生药物抵抗，抑制细胞凋亡[1]。多药耐药蛋白已成为肝癌细胞与药物化疗的异类代谢产物，并通过激活多种信号通路，增强细胞对化