线粒体ATP 敏感性钾通道—神经元保护的作用靶点.docVIP

线粒体ATP 敏感性钾通道—神经元保护的作用靶点 薄立军 曹瑞旗 董振明 作者单位：050000 石家庄市，河北医科大学第二医院麻醉科 线粒体功能障碍在脑缺血再灌注（ischemia /reperfusion I/R）损伤中占有重要地位。近年研究发现，线粒体ATP 敏感性钾通道（mito-KATP）是预处理细胞保护的作用靶点。线粒体ATP 敏感性钾通道的开放导致突触膜超极化，减少缺氧诱发的兴奋性氨基酸释放及降低细胞内钙超载，被认为是预处理减轻缺血再灌注神经元损伤的重要机制之一。因此线粒体ATP 敏感性钾通道成为脑缺血再灌注损伤保护措施的重要靶点。 1．线粒体ATP 敏感性钾通道的发现： ATP 敏感性钾通道( KATP通道) 于1983 年由Noma利用膜片钳技术首先在豚鼠的心肌细胞上发现，主要受细胞内ATP 浓度的调节，因此被定名为ATP 敏感性(或依赖性) 钾通道。Inoue (1991)在大鼠肝脏细胞中发现线粒体ATP 敏感性钾通道后进一步发现了多种组织线粒体内膜上存在ATP 敏感性钾通道，国外已有学者证明，在脑中也存在线粒体ATP 敏感性钾通道，其数量大约是心肌细胞上该通道的6-7倍，并且这些钾通道的特性也与心肌细胞的钾通道相似[3]。当时对ATP 敏感性钾通道的作用尚不了解。自这类通道的开放剂和拮抗剂特别是对心肌细胞线粒体ATP 敏感性钾通道选择性的激动剂二氮嗪（diazoxide） 和选择性的阻滞剂5-羟葵酸 (5-HD) 相继问世以后,这类通道的作用机制才得以初步阐明。线粒体ATP 敏感性钾通道是包括一个55KDa内向K+通道和一个6KDa磺脲类受体异源多聚体[4],当线粒体基质ATP不足时,此通道开放，发挥细胞保护作用。 2．ATP 敏感性钾通道的分子生物学特征 分子生物学研究揭示,KATP是一类由ABC(ATP –binding cassette ,ABC) 结合蛋白家族成员磺酰脲类受体(Sulfonylurea receptor ,SUR) 亚家族亚基与内向整流钾通道(inwardly rectifiedpotassium channel ,Kir) 亚基组成的异源性多聚体。它们按1∶1比例相连,以4 聚体模式构成相对分子量约为950 kl 的八聚体(SUR/ Kir6. X) 4 复合物。 3．ATP 敏感性钾通道功能的调节： ⑴ATP 对ATP 敏感性钾通道的调节：　胞内ATP 对ATP 敏感性钾通道具有双向调节作用, ATP 敏感性钾通道在开放状态下,ATP 发挥配基作用,抑制通道的开放;通道在关闭状态下,ATP 与Mg2 + 结合, 恢复通道的开放。 ⑵MgADP 对ATP 敏感性钾通道的调节　NDP 如ADP 和GDP 对ATP 敏感性钾通道活性有抑制和激活两种影响。在Mg2 + 存在时,ADP 兴奋被ATP抑制的通道;无Mg2 + 时,NDPs 抑制ATP 敏感性钾通道活性。ADP 或ATP 对ATP 敏感性钾通道的激活需Mg2 + 和SUR1 的NBDs (NBD1 和NBD2) 。 ⑶磺酰脲类和KCO 对ATP 敏感性钾通道的调节：　KCO 激活ATP 敏感性钾通道,引起细胞内K+ 外流,细胞膜电位超极化,对抗电压依赖性钙通道,阻止细胞外Ca2 + 内流,降低细胞内游离Ca2 + 浓度根据ATP 敏感性钾通道的生理特性, ATP 敏感性钾通道将细胞代谢和膜电位及兴奋性偶联起来,可能在神经细胞的兴奋性、神经递质释放和突触后作用中发挥重要作用 4．　KATP通道的生理作用; ATP 敏感性钾通道开放后膜电位向平衡电位(在生理不对称[ K+ ]o/ [ K+ ]i 时接近- 80 mV) 移动,KATP通道通过调控膜电位来调节不同细胞的电活动和功能. 神经元ATP 敏感性钾通道开放使动作电位频率降低,发挥神经保护功能。 5. 线粒体ATP 敏感性钾通道与神经元保护 线粒体不仅是能量代谢的主要场所，又是调节细胞钙稳态的重要亚细胞器。因此推测，对神经组织线粒体的保护可能是ATP 敏感性钾通道开放剂神经细胞保护的重要始动机制。线粒体ATP 敏感性钾通道开放后，可能通过保护线粒体的结构和功能，使ADP,ATP等能量物质得以保存，减轻再灌注期间线粒体钙超载和活性氧增加，从而抑制线粒体通透性转换孔开放诱导的凋亡和线粒体结构崩解，减轻脑缺血再灌注损伤。 研究发现缺氧预处理的神经保护效应与线粒体内膜ATP敏感性钾通道（Mito-KATP）Kaneko T等以体外培养的大鼠皮层神经元为研究对象，使其暴漏在非致死量的缺氧无糖的培养液（OGD）中，吸入1.4%异氟烷 3 h，预处理后 24小时后以测得的培养液中的乳酸脱氢酶（LDH）含量为损伤的指标，通过增殖法测定中枢神经原的存活能力。结果显示异氟醚预处理后L