膀胱癌生物治疗.ppt

膀胱癌的生物治疗 北京大学第三医院 泌尿外科 黄毅 肿瘤细胞逃避免疫攻击的机制 肿瘤抗原表达缺陷/抗原调变, 且异质性 肿瘤细胞MHC ? 类分子表达下降或缺如 肿瘤细胞产生的细胞因子的负性调节作用 肿瘤细胞能自发分泌免疫抑制性因子, 如TGF2B IL210、血管内皮生长因子(VEGF) 等,可抑制T 细胞的分化, 促进Th12Th2 平衡向Th2漂移, 并下调T细胞黏附或/和共刺激分子的表达, 诱导对肿瘤特异性CTL的耐受。 黏附分子/共刺激分子缺陷 肿瘤细胞表面的黏附分子/共刺激分子的表达往往缺陷, 使得T细胞活化过程中缺乏第二信号而不能被有效激活, 不能激发起有效的抗肿瘤免疫应答. 抑制性免疫细胞亚群的作用,近年来被广为研究的调节性T 细胞(Regulatory T cells, T reg), 肿瘤相关巨噬细胞( Tumor2assoc iated macrophages, 生物治疗：通过调动宿主的天然防卫机制或 给予机体某些物质，而获得抗肿瘤效应。始于80年代初期，其标志是1982年Oldham提出的生物反应调节剂（Biological Response Modifier）即BRM理论 BRM 的基本理论依据是肿瘤发生、发展中机体防御系统和肿瘤细胞之间失去平衡, 并通过调动机体固有防御能力去抵抗肿瘤 细胞因子是由免疫细胞（淋巴细胞、单核-巨噬细胞）和相关细胞（纤维母细胞、内皮细胞等）产生的一类调节细胞功能的高活性多功能蛋白质多肽。通过自分泌及/或旁分泌方式完成细胞自身功能，参加复杂的细胞-细胞调节网络，调节细胞的生长分化和免疫功能。 IL-2抗肿瘤效应的研究历史 NCI的Stephen Rosenberg首次报道了25例晚期黑色素瘤和肾癌病人经大剂量IL-2加LAK细胞治疗后，有效率达44%。这一成绩轰动了世界并开创了IL-2及其所诱导细胞治疗肿瘤的临床应用。 经十几年的临床实践和全世界各大研究所和医院的努力，IL-2的应用范围在不断拓展、适应症不断扩大、治疗方案推陈出新。 IL-2分子生物学特点 1976年首次发现IL-2，最初被认为是T细胞生长因子，现在发现其为T辅助细胞Th1的产物。 人IL-2基因位于4号染色体。 受体细胞：T细胞、B细胞、NK细胞、巨噬细胞 IL-2分子生物学特点 IL-2水平的临床意义 IL-2与免疫 IL-2与肿瘤 参考值：28.09-38.69pg/ml IL-2与免疫 IL-2是免疫调节的核心物质 IL-2与肿瘤 IL-2水平低下易致肿瘤发生、转移和复发 IL-2用于肿瘤的生物治疗 IL-2抗肿瘤机制 IL-2的抗肿瘤机制 诱导产生细胞毒性T淋巴细胞（CTL）； 诱导淋巴细胞转化为淋巴因子激活的杀伤细胞即LAK细胞； 促进自然杀伤细胞（NK）的增殖； 促进B淋巴细胞的增殖与分化，使机体产生体液免疫，分泌包括抗体在内的免疫监视分子； 促进TNF-?、IFN-γ、IL-6等其它免疫因子的产生与释放。 IL-2应用范围 肾癌、膀胱癌，肺癌、乳腺癌、肝癌、直肠癌等恶性肿瘤的治疗，癌性胸腹水的控制 手术前后及放疗、化疗后的治疗，增强机体免疫功能 微小残留病灶清除 感染性疾病 IL-2在膀胱癌治疗中的作用 膀胱癌的局部免疫治疗 多中心生长特点 手术是膀胱移行细胞癌的主要治疗方法 术后6－12个月内复发率高达40－70％ 防治肿瘤复发是提高膀胱肿瘤治疗水平的关键 卡介苗（BCG）膀胱内灌注疗法公认为预防膀胱癌复发的有效方法 BCG膀胱灌注预防肿瘤复发机理 BCG免疫治疗的缺陷 毒副反应多 90％病人出现膀胱炎：排尿困难、尿路刺激、血尿等 20％病人出现发热和浑身不适 1％病人出现全身性结核 BCG治疗没有标准方案，BCG致免疫性不同和给药方法的不同而使疗效差距很大。 IL-2膀胱灌注预防肿瘤复发机理 IL-2联合BCG灌注后TNF水平 20例膀胱癌患者术后15日行膀胱灌注 BCG组：单用BCG 120mg＋20mlNS BCG+IL-2组：BCG 60mg+ 20mlNS IL-2 2万IU＋20mlNS 1次/周×6次 IL-2联合BCG灌注后TNF水平 IL-2联合BCG灌注后cAMP水平 IL-2联合BCG灌注后复发率 IL-2联合BCG膀胱灌注优势 预防膀胱癌复发的疗效优于BCG 全身毒副反应减轻 IL-2联合BCG膀胱灌注适用人群 高复发或恶化可能性的浅表性膀胱癌患者 获得部分缓解的浅表性膀胱癌患者 局部进展性膀胱癌经系统化疗后的微小残留病