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第九章 肿瘤抗血管生成疗法 Normal angiogenesis History of Antiangiogenic Drugs 1971: The field began in early 1970s with Judah Folkman’s hypothesis that tumor growth would be halted if it were deprived of a blood supply 1989: Dr. Napolene Ferra identified and isolate VEGF 1996: Dr. Jeffery Isner published first clinical trials regarding VEGF 2004: FDA approves first antiangiogenic drug to treat colorectal cancer (Avastin) contents 一、血管生成与肿瘤 （1）血管生成的一般过程 （2）肿瘤血管生成 （3）肿瘤血管生成与肿瘤的发生、生长和转移 二、肿瘤血管生成的评估 三、血管生成抑制剂研究及临床应用现状 四、抗血管生成治疗与提高放射治疗敏感性 五、抗血管生成药物临床试验存在的一些问题 第一节、血管生成与肿瘤 （1） 血管生成的一般过程 血管生成(angiogenesis)是指在机体生长发育过程中或创伤修复、缺血缺氧和炎症等情况下，原有微血管内皮细胞(endothelial cell，EC)经过生芽、迁移、增殖与基质重塑等形成新毛细血管的过程。 包括五个阶段： ① reception of angiogenic signals (yellow spot) from the surrounding by endothelial cells (EC); ②血管细胞分泌蛋白水解酶降解血管基底膜； ③ EC穿过基底膜迁移到血管周围基质； ④ EC增殖、相互黏附并连接；形成管腔样结构； ⑤基质重塑和平滑肌细胞的包绕及血管的相互吻合形成血管网 调节血管生成的因素 A 调节血管生成的因子及其作用 B 血管壁基质在血管生成中的作用 C 蛋白水解酶系统对于血管生成的调节 A 调节血管生成的因子及其作用 血管生成促进因子 成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factors，FGFs)、血管内皮细胞生长因子 (vascular endothelial growth factors，VEGFs)、血小板源生长因子 (platelet-derived growth factor，PDGF)、转化生长因子-α(transforming growth factor-α，TGF-α)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-8 (interleukin-8，IL-8)、IL-6、胎盘生长因子等，其中以VEGF作用最强 而血管生成抑制因子 血管生成抑素 (angiostatin)、内皮抑素 (endostatin)、IL-12、IL-10、血小板因子-4(PF4)、凝血酶敏感蛋白(thrombo spondins,TSPs)、IFN-α、IFN-β和angiopoietin-2等，其中以血管抑素的作用最为突出 B 血管壁基质在血管生成中的作用 细胞外基质(extra celluar matrix，ECM)是血管壁及血管周围组织的重要结构成分，主要包括胶原、非胶原支持分子和蛋白多糖/氨基多糖等成分 在血管生成的诱导期，基底膜发生降解，结构成分出现变化，这有利于EC的迁移、增殖与管样结构的形成。 而在血管生成的后期，基底膜发生重塑，形成围绕新生血管的支持结构 C 蛋白水解酶系统对于血管生成的调节 调节血管生成主要的两大蛋白水解酶系统 纤溶酶原激活物 (PA)及其抑制物(PAI)系统 组织型纤溶酶原激活物(t-PA)：EC所合成、贮存和释放 尿激酶型纤溶酶原激活物(u-PA) ：肾小管上皮细胞和血管EC等合成 基质金属蛋白酶 (MMPs)及其组织抑制物系统 MMPs则是一组可以降解大多数ECM成分的蛋白水解酶 肿瘤血管形成因子(tumour angiogenesis factors，TAF) ①TAF仅来源于肿瘤细胞，无种属特异性； ②TAF多存在于细胞浆中(但不存在于线粒体或微粒体中)，有的也游离于胞核，尤其是核内非组蛋白的部分； ③TAF导致血管形成的机理是促进宿主毛细血管内皮细胞的分裂(mitogenic effect)和刺激毛细血管生长 肿瘤新生血管形成的过程 (1)肿瘤细胞及其它相关细胞如血管内皮细胞释放多种血管生成因子。 (2)在血管生成因子的作