第4章毒作用机制毒作用影响因素讲述.ppt

不同种类动物对毒物的反应 同种动物对毒物的解毒能力也存在着品种的差异 个体差异 种属、品系和个体 1 种族（ETHNICITY ） INTRINSIC EXTRINSIC Genes Social Cultural Environment 对药物代谢酶活性和作用靶点的敏感性都有显著影响 不发病 环境化学污染物 发病 基因多态性 疾病易感基因？ 高危人群？ 代谢酶的多态性是影响毒物作用个体差异最重要的原因 幼龄动物对化学物一般比较敏感。 主要见于达到初情期后的动物。一般来讲，凡是经代谢转化后毒性降低或消失的化学毒物对雌性动物均较敏感,如巴比妥、士的宁、尼古丁等；代谢转化后毒性更大的化合物对雄性毒性更大，如乙醇、麦角、铅等。性别差异可能主要与性激素和代谢转化功能不同有关。 年龄 2 性别 3 遗传缺陷或遗传病与毒作用敏感性有关； 当一种疾病对于机体所产生的损害和某种化学物作用的部位或方式相同时，接触这种化学物往往会加剧或加速毒作用出现 例如肝炎病人对许多药物或毒物的损伤更敏感，免疫过高或过低 不利的环境条件或刺激作用：如过度噪声引起的应激，可增加芳香烃的羟基化作用 健康状况 4 营养成分失调不仅影响健康，而且也将影响机体对外源化学物的生物代谢和毒性效应。 如：蛋白质缺乏 营养状况 5 三、环境因素 温度 在正常生理情况下，高气温使机体皮肤毛细血管扩张、血循环加快、呼吸加速，从而使经皮肤或经呼吸道吸收的化学物，吸收速度加快。如对硫磷经皮肤接触，吸收量随环境气温升高增加，尤其在30℃以上。 气湿： 高气湿，尤其是伴随高气温的高气湿环境，可使经皮肤接触吸收的化学物吸收速度加快。因为高气湿环境汗液蒸发困难，皮肤角质层的水合作用加强，脂水分配系数较低的化学物也易吸收。此外化学物也易于粘着皮肤表面，延长接触时间。 气压： 高气压与低气压环境条件不同，可以引起外源化学物的毒性改变，例如在低气压(如高原)条件，士的宁的毒性降低，但氨基丙苯毒性增强。 季节或昼夜节律 一般动物（包括人）24小时内的生理状况不完全相同，存在生物节律 外源化学物的毒性可因每日给药的时间或给药的季节不同而有差异 在实际工作中，尤其是进行慢性和亚慢性染毒时，每日的染毒时间应固定一致，以防止出现时间毒性的影响 外源化学物在机体内往往呈现十分复杂的交互作用。或彼此影响代谢动力学过程，或引起毒性效应变化，最终可以影响各自的毒性或综合毒性。 四、毒物的联合作用 联合作用（combined effect)：是指同时或先后接触两种或两种以上的外源化学物对机体产生的毒作用。 相加作用（additive effect) 是指各种化学物在化学结构上如为同系物，或其毒作用的靶器官相同，则其对机体产生的总效应等于各个化学物单独效应的总和。 如大部分刺激性气体的刺激作用一般呈相加作用 具有麻醉作用的化合物，一般也呈相加作用 独立作用（independent effect) 是指两种或两种以上的化学物作用于机体，由于其各自作用的受体、部位、靶细胞或靶器官等不同，所引发的生物效应也不相互干扰，从而其交互作用表现为化学物的各自的毒性效应。 协同作用（synergistic effect) 是指化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强。 阿托品 肾上腺素 扩瞳作用 拮抗作用（antagonistic effect) 是指化学物对机体所产生的总毒性效应小（低）于各个化学物单独对机体的毒性效应总和化学物之间的拮抗作用，是许多解毒药物的药理基础。 阿托品 毛果芸香碱 联合作用 1 + 1 = 2 1 + 1 = 1 + 1 1 + 1 2 1 + 1 2 总之，影响毒作用的因素是多方面的，这些因素之间相互影响，最后形成一个综合的机体敏感性。 毒物因素 机体因素 环境因素 联合作用 * * 人 细胞 正面应对：? 天生我才必有用(正确的态度) 启动正常的DNA损伤机制 (functional damage surveillance) 不着急,分析一下该如何应对(正确策略) 主动停滞细胞周期的进行(cell cycle arrest) 找到正确的方案解决问题(成啦！) 启动无错误损伤修复机制(error-free repair) 自我安慰:家不是还没丢吗?(忍耐方案) 启动损伤耐受机制(Damage tolerance) 负面应对： ?我有麻烦吗？我咋看不见？ (态度有问题) 损伤检测系统失灵 (deficient damage s