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- 2016-12-30 发布于贵州
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* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 改变基团的电性 诱导效应: 由于元素电负性的不同,分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力 共轭效应: 分子中存在的?-?共轭或p-?共轭,由于电子的离域化而导致电荷的流动 负诱导效应的吸电子性强弱顺序 -NH3+, -NR3+, -NO2, -CN, -COOH, -COOR, -CHO, -COR, -F, -Cl, -Br, -OH, -OR, -SH, -SR, -CH=CH2, -CR=CR2, -C?CH 正诱导效应的推电子性强弱顺序 -CH3, -CH2R, -CHR2, -CR3, -COO- 诱导效应(+I/-I)Inductive effect 共轭效应(+R/-R)Resonance Effect 同时具有-R和-I的基团 -NO2, -CN, -CHO, -COR, -COOH, -COOR, -CONH2, -CF3 同时具有+R和+I的基团 -O-, -S-, -CH3, -CR3 同时具有+R和-I的基团 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR, -OCOR, -SH, -SR, -NH2, -NR2, -NHCOR 孪药 Twin drugs 拼合原理 Association principle 药理作用的类型 拼合结构的专属性 有效剂量 拼合的方式 孪药 两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接,缀合成新的分子,称作孪药。 双分子孪药 基于生物转化发现先导物 磺胺的发现 前药的概念 前药(prodrug)泛指一类体外活性较小或无活性,在体内经酶或非酶作用,释出活性物质而发挥药理作用的化合物。 生物前体(bioprecursor) 载体连接前药(carrier-linked prodrug) 前药特指将活性药物(原药)与某种化学基团、片段或分子(或称暂时转运基团)经共价键连接,生成的新化学实体。 前药概念的提出 Albert, A. (1958) Chemical aspects of selective toxicity. Nature (London) 1958; 182: 421-423. 提出前药概念,描述经过生物转化后才显示出药理作用的任何化合物 Harper, N. J. Drug latentiation. J. Med. Pharm. Chem. 1959; 1: 467-500. 提出药效潜伏化概念,通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物,后者在体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥作用。 生物前体(bioprecursor) 非甾抗炎药舒林酸(sulindac)的还原性生物活化 载体连接前药 口服氨苄西林前药 氨苄西林的口服吸收率为40%,其前药几乎可以定量吸收(98-99%) 前药在血液中释放氨苄西林的速度快(不 超过15 min) 巴氨西林释放出的载体是体内存在的物质,所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好 口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当 前药用量(0.8-1.0g/d)比氨苄西林用量(2.0g/d)少得多 匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性,只有在体内释放出氨苄西林后才表现出活性 前药的特征 原药与载体一般以共价键连接 前药可在体内断裂形成原药,为可逆性或生物可逆性药物 前药应无活性或活性低于原药 前药与载体分子应无毒性 前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程,以保障原药在作用部位快速释放,有足够的药物浓度,并应尽量减低前药的直接代谢。 制备前药的一般方法 醇类:酯、缩醛或缩酮 羧酸类:酯、伯酰胺、酸酐 胺类:酰胺、亚胺、偶氮 脒类:氨基甲酸酯 羰基类:缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟 前药的应用 增加脂溶性以改善吸收和分布 提高作用部位特异性 提高化学稳定性 消除不适宜的制剂性质 延长作用时间 增加水溶性 提高作用部位特异性 部位指向性药物输送 Site-directed drug delivery 能增加或选择性转运原药到达作用部位的前药 部位特异性药物释放 Site-specific drug release 虽然全身分布,但只在靶器官才产生作用的前药 Site-directed drug delivery 异丙酰肼中酰基对选择性转运的影响 异丙酰肼 单胺的增加率(%) 心脏
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