早期胃癌发病机制及分子生物学研究进展.ppt

早期胃癌发病机制及分子生物学研究进展 ◆ 胃癌在中国及世界范围居恶性肿瘤死因第 二位. ◆ 中国2000年约有36万人死于胃癌. ◆ 严重威胁人类健康并给社会、家庭造成沉重 的经济负担. ◆ 目前尚无有效的预防措施. 早期胃癌概念 早期胃癌：癌组织仅限于黏膜及黏膜下层,而不论其面积大小与有无淋巴结转移。其中病变仅限于黏膜固有层的又称黏膜内癌(即原位癌)。 2002巴黎定义：形态学判断为浸润深度不超过黏膜下层的肿瘤性病变。 胃癌发病机制 幽门螺杆菌 饮食 吸烟 生活方式 胃外科手术 慢性胃炎 胃溃疡 自身免疫性胃炎 尿素酶: 尿素酶水解尿素产生的氨(ＮＨ3)能降低粘液中粘蛋白的含量，破坏粘液的离子完整性，削弱屏障功能，引起Ｈ+反渗。 尿素酶所产生的氨与α 酮戊二酸结合形成谷氨酰胺，能阻断三羧酸循环，减少需氧细胞的ATP合成，造成细胞变性，加重组织损伤。 尿素酶为大分子蛋白，具强烈的抗原性,诱导白细胞聚集启动中性粒细胞活性氧化反应等间接损伤胃粘膜。 体外研究发现，纯化的Hp尿素酶可诱导胃上皮细胞及中性粒细胞表达分泌促炎细胞因子：IL-6、IL-8、TNF-α等，以介导对胃上皮细胞的炎性反应。 空泡毒素(VacA)和细胞毒素相关蛋白(CagA): 根据VacA和CagA基因及蛋白表达的情况将Hp菌株分为两型。Ⅰ型:含CagA基因和VacA基因,并表达CagA蛋白和VacA蛋白；Ⅱ型:不含CagA基因,也无CagA和VacA的蛋白表达。 现已明确,Ⅰ型Hp菌株具有较强的毒性,与消化性溃疡及胃癌的发生密切相关;Ⅱ型Hp菌株毒性较弱,感染后只引起慢性浅表性胃炎。 由于CagA与VacA表达有一定相关，且含CagA基因菌株可增加 胃粘膜细胞IL-8的分泌，是胃粘膜炎性反应的标志物。 CagA 阳性的菌株与诱导宿主细胞促炎细胞因子表达，增加炎性反 应有关。 最近研究提示, CagA为Hp分泌的一种毒素，由Ⅳ-型分泌系统—CagA致病岛从细菌转运到宿主细胞中，在宿主细胞中磷酸化，参与宿主细胞信号传导和细菌骨架结构重排。 白介素-8： Hp感染胃粘膜可诱发局部IL-1、2、6、8等表达上调并形成复杂炎性免疫调节网络，在Hp相关胃粘膜损害机制中发挥重要作用。 IL-8可选择性诱导中性粒细胞、淋巴细胞及嗜硷性粒细胞趋化，且与IL-8R结合后产生穿膜信号，诱导中性粒细胞脱颗粒，释放β葡铁苷酸酶、弹性蛋白酶、髓过氧化物酶等导致炎症反应及细胞坏死。 　自由基: Hp感染后通过刺激机体的中性粒细胞向炎症部位趋化、激 活,导致呼吸爆发而产生大量的自由基。 自由基不仅通过细胞毒作用导致细胞损伤,还可通过生长信号的传导参与上皮细胞的生长、增殖以调控炎症的发生发展。同时自由基还是胃粘膜上皮癌变的启动因子及促进因子,诱发致癌及致突变作用,还可通过DNA氧化损伤的毒性产物促使肿瘤形成。 Ⅰ类致癌因子，增加胃癌发生危险性8－9倍 Hp与肠型和弥漫型胃癌均有关 原癌基因激活，抑癌基因失活，癌基因表达异常 （ras基因活化，P53基因异常表达） 根治 阻断延缓萎缩性胃炎和肠化发展 使两种病变逆转？？不典型增生逆转？ 降低早期胃癌术后复发率 胃癌发病机制——饮食与营养 高盐饮食 亚硝酸盐或亚硝基化合物 维生素c 类胡萝卜素 叶酸 微量元素－硒 亚硝酸盐及亚硝基化合物 外源性及内源性亚硝基化合物 流行病调查发现，亚硝基化合物与人胃癌发生相关 胃内亚硝酸盐被转化成亚硝基化合物时可产生大量自由基，不但通过细胞毒作用导致细胞损伤，而且可促发胃黏膜上皮癌变的启动因子。 维生素C 维生素C是一种强氧化剂，还原亚硝酸为氧化氮，清除胃癌的强致癌物亚硝胺。 正常人群和慢性胃炎、肠上皮化生、异型增生及胃癌患者胃内维生素C水平呈明显递减趋势，其中肠上皮化生、异型增生和胃癌患者的维生素C水平相当。 萎缩性胃炎与肠型胃癌相关 胃体萎缩导致酸缺乏，PH升高，胃内菌群改变，活性氧及活性氮增加促进胃内亚硝基化合物增加 Ⅰ型：完全型小肠型IM(潘氏细胞、杯状细胞,吸收上皮)，含唾液酸黏液 Ⅱ型：少见潘氏细胞、杯状细胞，缺少或极少见吸收上皮，含唾液酸黏液 Ⅲ型：Ⅰ～Ⅱ型之间，但含硫酸黏液 其中Ⅱ和Ⅲ型属于不完全型IM，80%的肠型胃癌与其有关，其癌变的相对危险性是非IM者的20倍。42%的Ⅲ型IM在5年内发生早期癌变 胃癌分子机制 四种信号通路 P53信号通路 RB1途径 TGFβ信号通路 APC- β连环蛋白通路 研究发现47%胃癌中p16表达减少，推测可能是微卫星不稳定与启动子超甲基化所致 TGF-β通路中M6P/IGF2R以及Smad2和4以及TGF-