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第七章 化学毒物的生殖毒性 一、人类先天缺陷的成因 1973年Wilson综合了5次国际会议的资料，将人类先天缺陷的成因归为三大类： ①遗传因素(染色体畸变和基因突变，占25％) ②环境因素(物理因素、宫内感染、母体疾病、药物与环境化学物质，占10％) ③原因不明的出生缺陷(可能是由于遗传因素与环境因素相互作用，占65％) 二、生殖毒性(reproductive toxicity) 1、定义：生殖毒性指对雄性和雌性生殖功能或能力的损害和对后代的有害影响。 2、发生时期：生殖毒性既可发生于生殖细胞、受精卵、胚胎形成期、妊娠期分娩和哺乳期 3、毒性表现：表现为外源化学物对生殖过程的影响，例如生殖器官及内分泌系统的变化，对性周期和性行为的影响，以及对生育力和妊娠结局的影响等 三、发育毒性(developmental toxicity) 1、定义： 发育毒性指在到达成体之前诱发的任何有害影响，包括在胚期(embryonic period)和胎期(fetal period)诱发或显示的影响，以及在出生后诱发和显示的影响 2、毒性表现 ①发育生物体死亡(death of the developing organism) ②生长改变(altered growth) ③功能缺陷(functional deficiency) ④结构异常(structural abnormality) ①发育生物体死亡指受精卵未发育即死亡，或胚泡未着床即死亡，或着床后生长发育到一定阶段死亡。早期死亡被吸收或自子宫排出(即自然流产)，晚期死亡成为死胎。 ②生长改变(altered growth) ： 即生长迟缓(growth retardation)。能引起胚胎死亡和畸形的毒物多数能引起生长迟缓。一般认为胎儿的生长发育指标比正常对照的均值低2个标准差时，即可定为生长迟缓。豚鼠胸骨及枕骨骨化迟缓及低出生体重等是生长迟缓的较敏感指标。生长迟缓造成的局部发育不全可视为畸形，如脑小畸形和眼小畸形等。 ③功能缺陷(functional deficiency) 包括器官系统、生化、免疫等功能的变化。功能缺陷往往要在出生后经过相当时间才能诊断。如听力或视力异常、行为发育迟缓等。 ④结构异常(structural abnormality) 指胎儿形态结构异常，即畸形。 致畸性(teratogenicity)是指化学物在胚胎发育期间引起永久的结构与功能异常的性质。 致畸物(teratogen)是指出生前接触，诱发永久的结构与功能异常的物质。（能引起妊娠的人或试验动物产生畸胎的外源化学物） 胚胎毒性作用及表现： 胚胎毒性作用：指外源化学物对母体子宫内发育的胚胎或胎儿产生的毒性作用 表现：胚胎死亡、生长发育迟缓、胎儿先天缺陷和畸形、功能发育不全 有关致畸物的几个问题： 1、影响致畸作用的因素 致畸作用受多种因素影响，主要包括敏感期、遗传类型、剂量和母体毒性等。 大多数器官又都有其对致畸作用的特殊敏感期，即“靶窗(target windows)”。 2、 确认人类致畸物的标准 Wilson提出的确认人类新的致畸物的标准如下： (1) 一种特殊的缺陷或几种缺陷并发(综合征)的频率突然增加。 (2) 缺陷的增加与某种已知的环境改变，如一种新药的广泛使用巧合。 (3) 已知在妊娠的特殊阶段接触环境的改变，产生有特征性缺陷的综合征。 (4) 缺少妊娠时引起特征性缺陷婴儿产生的其他普通因子。 确认的人类致畸物见表8-6。 四、生殖与发育毒性的特点及靶器官 1、生物的生殖发育过程 生殖与发育过程包括配子(精子与卵子)的发育与形成、交配、受精、合子形成与植入、胚胎形成与发育、分娩等阶段。 2、生殖与发育毒性的靶器官 生殖与发育过程的每个阶段所涉及的细胞或器官都可能成为外源化学物毒作用的靶 3、化学物生殖发育毒性的特点 （1）生殖过程较机体的其他系统或功能对某些化学物的毒作用更为敏感，在成体系统毒性的未观察到有害作用的水平(NOAEL)胎儿即可受到影响。例如妊娠期接触过不足以引起肿瘤的低剂量二乙基亚硝胺(diethyllnitrosamine)，仔鼠成年后再次接触，则肿瘤发生率增加。 （2）损害作用不仅表现在接触化学物质的机体本身，还可影响其后代。例如母鼠接触高浓度二硫化碳引起致畸作用，其子一代既使不再接触二硫化碳，交配后所生的子二代仔鼠也出现与子一代仔鼠几乎完全相同的畸变类型。 什么是显性致死试验？ 显性致死试验是通过给予雄性动物受试化学物，将其与未经受试物处理的雌性动物交配，观察雌性动物早期胚胎死亡情况，以评价受试物是否对雄性动物的生殖有损害作用的试验