EGFR靶向治疗的皮肤不良反应.docVIP

表皮生长因子受体抑制剂（EGFRI）包括小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和单克隆抗体。EGFRI可改善晚期NSCLC（厄洛替尼及吉非替尼）、胰腺癌（厄洛替尼+吉西他滨）、CRC（西妥昔单抗及帕尼单抗）患者的生活质量及总生存已成为不争的事实。这类药物基本无传统细胞毒性药物的骨髓抑制、心脏毒性和神经毒性等，主要的副作用为皮肤不良反应，发生率大于50%，但大部分为轻-中度，严重者约占10%。 一方面皮疹的出现可能是治疗获益的信号。在Ⅱ期临床研究、BR.21研究和TRUST研究中均证实，EGFR TKI厄洛替尼有较高的皮疹发生率（82%），皮疹的发生与生存获益高度正相关。同样的结果在西妥昔单抗治疗CRC、头颈部鳞癌、胰腺癌以及NSCLC的相关Ⅱ/Ⅲ期临床研究中亦获证实。另一方面EGFRI相关皮肤不良反应可能干扰正常治疗，严重者甚至影响患者生活质量并导致治疗中断而影响疗效。故在不改变EGFRI治疗的前提下，有效控制皮肤不良反应具有重要意义。 本文从以下角度阐述EGFRI相关皮肤不良反应的发生机制与防治：EGFRI相关皮肤不良反应的临床表现及发生率；病因、发病机制及组织病理改变；皮疹严重程度与EGFRI的疗效的相关性；EGFRI相关皮肤不良反应的分级；有效处理；预防及患者教育。 1、EGFR药物 1．1 2 临床表现及发生率 2.1 皮肤不良反应类型各异 单克隆抗体以及小分子TKI有相似的皮肤不良反应谱，提示其皮肤毒性可能属于同种类型，分别体现于临床、组织和分子水平。常见的表现（图1）包括干燥病（皮肤干燥）、瘙痒、脱屑、指甲/甲周改变（通常为甲沟炎）、毛发生长异常（通常表现为脱发、睫毛粗长或面部多毛）以及毛细血管扩张（通常表现为小血管的膨胀以及色素沉着），而丘疹脓疱型病变（即粉刺或痤疮样皮疹）是最常见的皮肤不良反应，发生率为60%~80%。其他不良反应发生多在10%左右，不超过40%。 几项有关西妥昔单抗、厄洛替尼、吉非替尼治疗CRC、头颈部鳞癌、NSCLC、胰腺癌的Ⅲ期临床研究显示，同样的药物治疗不同肿瘤，其皮肤不良反应发生几率不尽相同。在大多数病例中，皮疹主要位于皮脂腺分布的部位即颜面部和躯干上部，中位出现时间为第1~2周，常在第3~4周达到顶峰。 皮疹的发展通常经历以下阶段：感觉障碍伴皮肤红斑和水肿（第0~1周）、丘疹脓疱性皮疹（第1~3周）、 结痂（第3~5周）及红斑毛细血管扩张症（第5~8周）。皮肤干燥和瘙痒则常出现于躯干及下肢。 2.2 典型皮肤不良反应 丘疹脓疱性病变（即粉刺或痤疮样皮疹）是最常见的皮肤不良反应，发生率为60%~80%。文献报告EGFR单克隆抗体和TKI的最常见皮肤毒性反应为普通脓疱疹。该反应呈剂量依赖性，发生率为45%~100%。尽管其临床上类似于寻常痤疮，并常被描述为痤疮样皮疹，其特征主要为普通脓疱疹，但与黑头粉刺并不相关，在病理学和流行病学上明显区别于寻常痤疮，并且常伴有瘙痒，与痤疮不同。但是该皮疹分布于寻常痤疮易发的典型区域：面部（包括前额、颊部、下颌、鼻和鼻唇沟）、上背部、胸部。 2.3 其他皮肤不良反应 发生率多在10%左右，不超过40%。尽管相对少见，但还是在10%~29%的患者中观察到了指甲改变。这些反应常发生较晚，多于初次治疗后4~8周出现。甲沟（特别是拇趾和拇指）发炎，严重者可导致化脓性肉芽肿。患者甚至不能穿鞋或只能穿凉鞋。9%的患者发生头发改变，在治疗后2~3个月表现较明显。头发变脆、脱色、卷曲和脱发等均可能发生。快速、弥漫和无瘢痕脱发与瘙痒相关，发生于约50%的患者。而面部汗毛和睫毛更浓密，睫毛粗重需要进行修剪或请眼科医生拔除，以避免向内生长到角膜，引起溃疡和糜烂，需要叮嘱患者戴眼镜。 3 病因及发病机制 EGFRI相关皮肤不良反应的病因及发生机制目前尚未完全明确，但通常认为对滤泡及滤泡间细胞表皮生长信号传导通路的干扰是关键原因。 3.1 皮肤中EGFR生理作用 EGFR在上皮细胞增殖分化等方面起着重要作用：即刺激表皮细胞生长、抑制其分化，保护细胞抵抗紫外线相关损伤，抑制炎症并加速创面愈合。如该作用被阻断，就会导致EGFRI相关皮肤不良反应。 EGF必须与EGFR结合形成二聚体，激活内源性酪氨酸蛋白激酶后，才能够影响角化细胞的生长和维持。酪氨酸蛋白激酶激活是细胞内信号反应的关键启动因素，调节细胞的增生、分化、生存和迁移，以及血管生成和转移。EGF等配体也参与伤口愈合过程，如HB-EGF可加速角化细胞的迁移，促进伤口愈合。皮肤EGFR缺失的基因工程小鼠，表现为干燥、指甲易碎和表皮变薄。且广泛的头发毛囊缺陷，可导致头发纤细易断和毛囊混合性的炎症浸润、毛囊上皮破坏，以上反应与EGFRI引起的皮肤改变相似。 3.2 EGFRI皮肤不良反应可能机制 大多数使用单克隆抗体EGFRI或TKI的肿