第四章毒性机制讲述.pptVIP

制作：赵效国 第四章 毒 性 机 制 第四章 毒性机制 第一节 外源化学物的增毒与终毒物的形成 第二节 终毒物与靶分子的反应 第三节 细胞功能障碍与毒性 总体把握： 化学物对生物体的原发性毒作用可分为：物理性毒作用、化学性毒作用和生理性毒作用。 由于不同毒作用间存在着相互联系或相互影响，故对某一化合物来说可能在毒作用发展过程中，先后或同时有几种中毒机理存在。 由于它的复杂性，要想正确地、完整地阐明一个化学物的毒作用机理是比较困难的。但不管怎样，一个化学物总归有其主要的毒作用机理。 1、物理性毒作用 （1）脂溶性化学物能损伤皮肤的保护层或靶细胞的脂质生物膜。如接触有机溶剂和两性去污剂后可发生膜的溶解。 （2）惰性气体（N2、CO2 、甲烷等）被大量吸入时，可降低肺泡中的氧分压而造成窒息。 （3）空气中飘尘吸附有害气体或蒸气造成机体的危害。 （4）放射性物质对机体的辐射。 2、化学性毒作用 （1）强酸强碱的腐蚀作用。 （2）CO与Hb结合形成碳氧Hb症。破坏血液携O2 ? 功能而造成窒息。 （3）氰化物与氧化型细胞色素氧化酶的含铁辅基相结合，使呼吸链的电子传递中断，组织细胞不能摄取和利用氧，造成细胞内窒息。 （4）络合剂如氰化物和二硫代氨基甲酸酯可去除金属辅酶如铜和锌而抑制金属依赖性酶。 3、生理性毒作用 （1）影响机体代谢过程： ①干扰糖元的合成或分解：例如，CCl4抑制糖元转移酶，导致肝糖元量减少，并损害肝细胞线粒体，障碍三羧酸循环，影响糖的氧化和产能。金属有机物可阻碍脑组织中葡萄糖的氧化。 ②引起脂质代谢障碍：例如，CCl4损害肝脏亚细胞结构，使脂蛋白减少，甘油三酯堆积。 ③干扰蛋白质及核酸的代谢：化学物与复制的DNA和RNA共价结合可引起致癌、致突变、和致畸等严重损害。 ④破坏机体的能量代谢：例如，二硝基酚类农药能使作用物氧化产生的能量不能用于二磷酸腺苷（ADP）的磷酸化，使氧化和磷酸化的偶联作用被解除。 （2）损害生物膜的结构和功能： 生物膜最易受到毒物的损害。 例如，铅离子能使细胞膜的脆性增加，导致溶血。汞作用于细胞膜的巯基，改变细胞膜的结构和功能，进而损害整个细胞。麻醉性醚类等亲脂性物质在细胞膜中蓄积，从而干扰了氧和葡萄糖转入细胞的过程。由于中枢神经系统的细胞对低氧和低血糖特别敏感，故最先受到影响。 （3）干扰酶系统： 酶往往是毒作用的靶分子。外来化合物引起的中毒反应都要涉及正常酶活性的变化，包括酶活性的增高和抑制等。 ①诱导作用： 苯巴比妥、氯化烃类杀虫剂等到注入大鼠体内，可使细胞色素P-450氧化酶系大量增加，葡萄糖醛酸转移酶活力增高，明显加速外来化学物的生物转化作用。对一些经代谢转化而“生物活化”的化学物则使毒性增强。许多脏器或组织受到外来化学物损伤时，常见到血清中酶活性增高，例如，肝细胞损伤时，血清谷丙转氨酶活性明显提高；肾小球受损伤时，尿中酸性磷酸酶活性增高；肾小管受损时，尿中氨基肽酶活力增高等。 ②抑制作用： 外来化学物对酶活性的抑制作用较为常见。例如：有机磷农药抑制胆碱酯酶；铅抑制氨基酮戊二酸脱水酶；有机氯化合物抑制K+-Na+-ATP酶等。 致死性合成：酶可被毒物在体内合成的产物所抑制，此产物属异常的中间代谢产物，可阻断正常的中间代谢，造成生物化学损害，甚至生物死亡，称之。 例如：氟乙酸在体内与乙酰辅酶A作用生成氟乙酰CoA，再与草酰乙酸缩合成氟柠檬酸。后者竞争地抑制乌头酸酶，使用权柠檬酸不能转变为异柠檬酸而使三羧酸循环受阻，造成心脏和CNS损害。 外来化学物对酶活性的抑制方式： A、一般性抑制，不具有特异性： 例如，对某些需要特殊金属作为活化剂的酶，对任何能置换该金属或使该金属失活的物质，都可使该酶灭活。 B、特异性抑制酶活性中心： 外来化学物与酶蛋白部分活性中心的功能基团如-SH，-OH，-COOH相结合，如果此酶很重要，且无其它旁路可通，则将造成细胞死亡。 C、抑制辅酶： 外来化学物与酶活性必需的辅助因子竞争酶的作用部位，阻断酶的正常功能，造成正常代谢的抑制。 （4）损害细胞大分子： 有些毒物作用于细胞遗传物质——核酸，对机体产生致突变、致癌和致畸等作用。 毒物对细胞遗传物质的作用主要包括：基因突变和染色体畸变。 ①基因突变:主要是外来化学物与DNA结合，包括共价结合和嵌入，使DNA链产生一些变化，形成化学致突变作用。突变的结果可