第2章-细胞基质与疾病.DOCVIP

第2章 细胞外基质与疾病 人体是由器官组成的，器官是由组织组成的，组织是由细胞组成的。那么这些不同的细胞是怎样连接在一起，发挥其生命活动呢?将不同的细胞连接在一起，以形成组织、器官的物质基础就是体内无处不在的细胞外基质(ECMextracellular matrix)。由胶原(collagen)和非胶原糖蛋白(non-collagenous protein)构成的细胞外基质，不仅是将各种细胞连接在一起，赋予各种组织、器官的基本结构和形状，也赋予其力学性质。近年来的研究表明，人体内的细胞外基质的生物学意义，决不限于物理学作用和性质，而是在人体的发育、细胞分化与移行、信号转导等生理过程和炎症、损伤与修复、免疫应答以及肿瘤转移等病理过程中具有重要的功能和作用。但是，相对于细胞研究来讲，细胞外基质的研究在一定程度上没有受到应有的重视。近年来，细胞外基质的研究已成为细胞生物学与生物学研究中的一个热点，细胞外基质与临床疾病的关系也越来越受到人们的重视。 透明质酸(HA)系N-酰葡糖胺与D葡糖醛酸组成的粘多糖,是细胞外基质(ECM)的重要组成部分。肺脏富含HA,它由间质细胞特别是成纤维细胞合成,然后通过淋巴循环入血。现代医学研究表明,HA在肺ECM中具有多种重要功能：它具有水合作用,维持内环境的稳定,维持细胞的结构和功能,调节炎症反应,影响组织的修复及重构,以及在各种呼吸系统疾病中保护肺组织免受损伤,因此HA日益受到呼吸界学者的重视。 一、内源性HA与肺疾病 1　肺纤维化 肺纤维化以肺内成纤维细胞增殖和ECM在肺组织内过多沉积为其特征,因此HA是反映肺纤维化的一个较好的指标。王佑娟等采用放射免疫分析法测定肺纤维化患者和人血清HA含量,结果肺纤维化患者的血清HA含量明显高于正常人,表明肺纤维化患者的血清HA水平增高,其增高程度与肺功能损害程度密切相关,故监测血清HA水平能反映临床病变的轻重程度及预后。 2　慢性阻塞性肺疾病(COPD) 慢性气道炎症是COPD的重要特征,而HA是COPD敏感的炎症标志物,英国学者Dentener MA检测COPD患者痰液中的HA平均为234 ng/ml明显高于正常对照组66 ng/ml，组间比较有统计学意义。故HA测定对COPD病情判定有一定实用价值,并能早期发现继发性肺纤维化。 3　支气管哮喘 支气管哮喘(以下简称哮喘)是一种慢性气道炎症性疾病，是由肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞等多种细胞参与发病的气道变应性炎症。李庆、马云宝对哮喘患者血清HA进行检测,结果表明发作期血清水平显著升高(P＜0.01),病情缓解后,其水平显著下降,但仍高于正常对照组(＜0·05)。其升高的原因可能为：⑴ 由于哮喘主要是由IgE介导的Ⅰ型变态反应,可刺激免疫活性细胞(如浆细胞、巨噬细胞)增殖,同时炎症可促进成纤维细胞增殖，HA合成增多。⑵ 因哮喘时呼气困难,晚期血中二氧化碳堆积，pH值下降,直接影响特异降解酶的活性,使HA的降解代谢速率减低。国外学者用免疫化学的方法证实在气道中HA和versican(蛋白聚糖分子中的一种)位于平滑肌束中和平滑肌束周围,在哮喘患者的气道壁基质中,平滑肌束周围versican和HA沉积显著增多,这是气道黏膜下层体积增加的主要因素之一,导致的后果是加重哮喘的气道狭窄。因此,清除气道细胞外基质的沉积是支气管哮喘治疗的一条新思路。 4　肺结核 肺结核病变的发生发展与结缔组织的代谢有着密切关系,肺结核反复发作,可使细胞外基质过度沉积,形成纤维化。姜全心等对肺结核患者血清HA检测分析,结果表明较正常人显著升高,且升高程度与肺部病变范围的大小有关,病变广泛者显著高于局限者。李清泉等对肺结核患者分组进一步研究,得出如下结论:浸润型肺结核活动期和慢性纤维空洞型肺结核血清HA较正常对照显著升高,尤以慢性纤维空洞型肺结核升高为著,浸润型肺结核稳定期与正常对照组比较无显著性差异。 5　肺癌 最新的研究表明HA在调节细胞内活动方面也起着重要的作用。CD44是细胞表面最重要的透明质酸受体,是与HA结合的主要部位。现已知CD44可选择性地与多种癌基因信号转导分子或(和)细胞骨架蛋白结合,是促进肿瘤细胞异常移动的关键步骤之一。HA通过与CD44相互作用而促进细胞移动,诱导信号转导,进而促进肿瘤发生发展。胡连才等对肺癌患者血清HA进行检测发现晚期肺癌与早期肺癌血清HA值有显著性差异,两者均高于正常对照组,说明血清HA含量的改变与肿瘤的负荷程度、分期相一致,这对良恶性肿瘤的鉴别、病情估计及预后判断有重要意义。 二、外源性HA在呼吸科临床的应用研究 国外有学者通过动物实验证实雾化吸入HA可治疗肺气肿及COPD。原因可能为HA结合在肺的弹性纤维上,能保护其免受弹性蛋白酶的直接破坏作用,进而防止肺泡的破坏。Petrigni G等