全氟壬酸对肝脏糖代谢的影响.doc

全氟壬酸暴露对肝脏糖代谢的影响 摘要：全氟及多氟化合物（PFCs）广泛应用于工业及民用产品中，高能量的 C-F 共价键使其难以水解、光解、被微生物降解和被动物体代谢，因此在环境中具有持久性并可通过食物链蓄积。2009年 5 月 9 日联合国环境规划署正式将PFCs列为新的持久性有机污染物。研究表明该类化合物暴露水生生物和哺乳动物将导致多系统的毒性效应，包括肝脏毒性、免疫毒性、生殖毒性、发育毒性以及神经毒性等。肝脏是 PFCs 作用的主要靶器官之一，PFCs 能引起实验动物肝脏肿大和坏死，影响肝脏脂质代谢，导致肝细胞脂滴增多，同时也对肝脏抗氧化系统及免疫系统产生影响。最新研究发现人类血清中全氟辛酸（PFOA），全氟壬酸（PFNA）及全氟辛磺酸（PFOS）水平与高血糖症及胰岛素抵抗正相关。肝脏的糖代谢过程受多种因素影响，包括肝细胞脂质积累，氧化应激及炎性因子分泌过多等。 近年来，随着人们对链长为八个碳原子的PFOA和PFOS的关注，其使用量有所减少，而具有9个碳原子的PFNA的使用量逐渐增加，其毒性研究亟待开展。另外，PFNA的生物富集因子和毒性比8碳链长的PFOA可能更强，因此本研究拟以PFNA为研究对象，通过实验动物整体实验和离体的原代培养细胞实验，采用现代分子生物学的技术研究PFNA暴露对肝脏糖代谢的影响，并探讨脂质累积，氧化应激以及炎性因子等参与该过程的分子机制。进一步在分子水平上揭示PFNA介导肝脏代谢紊乱的内在机制，从而为正确评估PFCs类持久性污染物的肝脏毒性和对人体健康的影响打下良好基础，为制定PFCs管理策略和替代品研究提供科学依据。 一、立论依据 （包括项目的研究意义和必要性、国内外研究现状和发展趋势分析，并附主要参考文献及出处。产学研项目还要填写对项目及产品基本情况介绍，包括项目产品的主要应用范围、技术创新点、项目成熟程度、项目完成时所处阶段等内容简介。字数不限） 全氟及多氟化合物（PFCs）是一类以氟原子取代所有或大部分碳链上氢原子的有机化合物。PFCs 包括不同碳链长度的系列化合物，主要有全氟羧酸（PFCAs）如全氟辛酸（PFOA），全氟壬酸（PFNA），全氟十碳羧酸（PFDA），全氟十二碳羧酸（PFDoA），全氟磺酸如全氟辛磺酸（PFOS），氟聚物醇等[1]。PFCs 具有疏水、疏油、耐热、高稳定性和低表面张力等特性，广泛应用于工业及民用产品中。高能量的 C-F 共价键使得 PFCs 难以水解、光解、被微生物降解和被动物体代谢，因此在环境中具有持久性并可通过食物链蓄积。目前，从世界各地采集的环境样品、野生动物血清、组织样品以及人类血清中都检测到不同浓度的 PFCs[2-6] 。随着研究的不断深入，有关 PFCs 的环境问题已成为国际环境领域关注的热点问题。PFCs 对动物和人类健康的潜在影响引起了人们的广泛关注。研究表明该类化合物暴露水生生物和哺乳动物将导致多系统的毒性效应，包括肝脏毒性、免疫毒性、生殖毒性、发育毒性以及神经毒性等。2006年美国环保署将 PFOA 列为“可能”或“疑似”致癌物质，有可能诱发肝、睾丸、胰脏和乳腺癌。2009年 5 月 9 日联合国环境规划署正式将 PFOS及其盐类和全氟辛基磺酰氟等列为新的持久性有机污染物，同意减少并最终禁止使用该类物质。 肝脏是 PFCs 作用的主要靶器官之一，PFCs 能引起实验动物肝脏肿大和坏死。近期有关PFCs的肝脏毒理学效应及其机制研究值得关注的一些重要问题有以下几个方面： （1）肝脏形态学及病理学变化 一定浓度的 PFCs 暴露刺激啮齿动物肝脏相对重量增加，肝细胞明显肿大和坏死，粗面内质网崩解，核染色质固缩和细胞质空泡化，并伴随炎症现象[7] 。（2）肝脏脂质代谢的影响 PFCs 导致肝细胞脂滴增多，甘油三酯和游离胆固醇水平增加，而血清中甘油三酯降低，表明肝脏脂质动态平衡被干扰。PFCs 能通过激活过氧化物酶体增殖剂激活受体（peroxisome proliferator，PPARs）引起肝脏脂代谢紊乱、脂质过氧化以及肝细胞癌变等。PPARs有PPAR??、PPARγ和 PPAR?（或β）三种亚型。PFOA及PFOS 均能显著诱导小鼠及大鼠的PPAR?表达，PPARγ的诱导程度较低[8]。研究表明，PFDoA 暴露能诱导大鼠 PPAR??及其下游基因 CPT1、?ACOX 和 CYP4A1 显著表达。参与脂类合成的基因如 SERBP-1 c 、SCD-1、HMGR 和脂类转运的基因如ABCA1 均发生不同程度改变。此外，还发现 PFOA 可与 apoB48 相互作用并降低细胞内 VLDL 装配过程中 apoB48 与脂类的结合，从而抑制 VLDL 的分泌[9] 。以上研究表明 PFCs 暴露对肝脏脂肪分解、合成、分泌及转运均能产生