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正确解读四项来得时之安全性研究——博学之，审问之，慎思之，明辩之，笃行之 作者：木子 如何分析、判断临床研究的结果，并改进临床实践，再次成为摆在每一位糖尿病医生面前的课题。 最近的例子是刚刚在Diabetologia发表了4篇有关甘精胰岛素与肿瘤发生风险的登记研究[2-5]，以及美国一项前瞻性研究[6]，方法和结果各不相同，一时间引发学术界纷纷议论。如何解读这些研究，对临床工作有何影响？Diabetologia杂志在甘精胰岛素与肿瘤发生风险的态度就很值得我们借鉴。2008年8月29日，Diabetologia杂志收到德国的研究，提出甘精胰岛素可能与癌症风险有相关性，但明确指出需要前瞻性长期研究来进一步评估胰岛素类似物（包括甘精胰岛素）的安全性。编委立即组织6名专家对该文章进行评审，其中3位专家通过数据分析认为应拒绝发表该文章，另3位专家认为本研究对甘精胰岛素与癌症具有相关性分析没有充分说服力，建议需要进行进一步研究。于是Diabetologia的编委决定委托英国、苏格兰、瑞典三国相应的机构对甘精胰岛素与致癌相关性进行进一步研究[7]。2009年6月26日，英国、苏格兰、瑞典三国机构的回顾研究出台，另在美国和加拿大做的一个五年的随机开放临床观察研究也发表在同一期杂志上，结论却不一致。这样才使得我们有机会比较和探寻事实的真相。 首先是德国研究，此研究回顾了来自德国保险公司AOK中的127031例患者登记资料，这些患者是从1998年1月至2005年6月期间首次使用胰岛素且并未发现肿瘤的患者，经过队列分组分析，发现各种胰岛素类似物与人胰岛素相比都没有增加肿瘤发生的风险，甘精胰岛素组的总体肿瘤发生率和全因死亡率都低于人胰岛素组。由于甘精胰岛素组实际使用剂量比其他胰岛素低（甘精胰岛素组为25.9u，其他胰岛素组都在大概40u左右），因此作者将剂量进行了校正，校正后发现如果将甘精胰岛素的剂量增加到50u，癌症风险与人胰岛素相比则出现具有统计学差异的增加[2]。那我们是否可以因此推论胰岛素类似物，尤其是甘精胰岛素会增加癌症风险呢？显然不科学！如果要成为一个有效的调整因素，受试者在入选时就应该按照胰岛素剂量进行分组；本研究未能遵循此原则，而代之以对整个暴露期计算一个平均剂量[15]。 我们再来看看其他几个研究的结论。苏格兰研究的作者这样说：“全面考虑所有数据后，我们认为单用甘精胰岛素亚组所有癌症和乳腺癌例数的增加更像是由于分配偏倚而不是甘精胰岛素本身的效应。我们原来的假设，暨甘精胰岛素的使用与总体癌症或特定部位癌症发生率相关，这一观点是不成立的，我们的这些数据证实了这一点” [3]。瑞典研究的结论是单用甘精胰岛素可能增加乳腺癌的风险(25例)，但不增加其他肿瘤风险，而甘精胰岛素联合其他胰岛素不增加任何肿瘤的风险，对于这样一个自相矛盾的结论作者这样分析：“该结果可能是由于随机差异；验证结果的可能性受到限制，而且从其他任何特定部位发生的肿瘤或所有肿瘤的结果中均没有得到具有显著统计学意义的结果，我们没有发现肿瘤的发生率随着甘精胰岛素日剂量的增加而有统计学意义的增加，在研究之前，我们预测乳腺癌发病率如果出现升高，其将同时出现胃肠癌和前列腺癌的发病率升高；但结果显示，前列腺癌或胃肠癌无统计学显著性，这再次佐证了乳腺癌风险的增加是因随机差异所致，因此，对于甘精胰岛素和恶性肿瘤发生可能的因果关系，本研究不能得出确定的结论。”而其另一个结论是没有发现肿瘤的发生率随着甘精胰岛素日剂量的增加而增加 [4]。英国研究作者则更为直接的说明：“胰岛素类似物和人胰岛素相比，没有增加任何癌症风险（HR 0.86, [95%CI，0.42-1.75]）”[5]。 对于这四个引起风波的研究，各个专业团体的反应非常一致。 ——欧洲糖尿病研究协会主席 U.Smith说：“没有证据表明Lantus胰岛素导致肿瘤”[7] ——美国糖尿病协会对此发表声明“这些研究的数据本身就是矛盾和混淆的，且不具有结论性，美国糖尿病学会提醒各方在获得进一步的信息之前不要反应过度” [8]。 ——欧盟药品管理局认为“四项登记研究的结果不一致”[9]。 ——我本人非常同意FDA客观地提醒：“根据目前得到的数据，FDA建议患者在咨询医生前不要停止胰岛素治疗，因为血糖控制不佳会导致短期和长期的严重不良反应。患者如果对他们所接受的治疗有疑问，应该咨询医学专业人员” [10]。 国际各专业机构都认为对于此四项研究引发的担忧有待进一步评估。虽然开展一项前瞻性临床研究将更具说服力，但这样的研究可能十分耗时、不可行且不符合伦理。他们表示：“基于全球范围样本群的大型相关性分析是最好的方式，直到证实这些初步观察的结论确实存在，或取得更好的结果，证实其不存在。 ?“审问”为第二阶段，有所不明就要追问到底。为什么会提出胰岛素和