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将肠道转运的分子生理学转化到腹泻的药物治疗中：钠离子吸收的刺激杨××该辛格，王建波，天鹅和尼克-陈××，×kovbasnjuk扎克斯，奥尔加，艾伦和马克·多诺维茨verkman *，* +，生理学和医学学院* cameroon departments. gastroenterology分，约翰霍普金斯大学医学院，巴尔的摩，MD 21205**部门的医学和生理学，加州大学，旧金山，旧金山，CA 94143～0521摘要腹泻疾病仍然是发张中国家儿童发病和死亡的主要原因，并且在全球发病率中占较高比例WHO推荐的低渗口服补液溶液加锌以挽救生命治疗急性腹泻，但有没有批准的，安全的药物已被证明是可以最有效的应对急性腹泻。在电解质腹泻肠道处理异常的识别，包括增加肠道分泌和减少Na +的吸收，提出了一些潜在的药物靶点。这是基于认为腹泻的药物治疗会成功从纠正电解质转运，来治疗病理生理学中的异常腹泻我们回顾了肠离子的生理调控和分子运输机制，以及腹泻发生时肠离子变化和状态。此类药物正在开发以纠正交通异常的Na +吸收腹泻发生的。我们将讨论CL?分泌的机制和抗氯?分泌治疗腹泻的方法简介急性腹泻疾病是一个全球性的公共卫生问题。在发展中国家，腹泻在导致5岁以下儿童死亡的原因中排第二。估计有1700000000例儿童腹泻和760000例死亡，每两年。在美国，儿童腹泻更频繁。腹泻占老年人死亡原因的第三位。最近，比尔和梅林达盖茨基金会支持全球肠道多中心，研究记录低收入国家的孩子产生急性腹泻的原因。虽然这中间可能存在生物变异，但主要原因包括轮状病毒，产生热稳定肠毒素大肠杆菌肠毒素与不耐热肠毒素，隐孢子虫，志贺氏菌，和V.cholera4。阿片类药物已用于治疗腹泻。这些化合物只能适度减少随粪便的排出，虽然他们是广泛用于治疗其他难治性慢性腹泻。另一种止泻化合物称为消旋卡多曲是一个外周作用的脑啡肽酶抑制剂消旋卡多曲减少水的分泌和电解质进入肠道，但对小儿急性腹泻治疗的成功率并不稳定，也不是FDA批准的消旋卡多曲。事实上，它是口服补液疗法（ORS），减少儿童死于腹泻病的几率，在发展中国家。二十五年前的儿童主要是在发展中国家的急性腹泻死亡率/年~。的降低死亡率与ORS使用相关。重要的是，补充水份的OR值患者和逆转造成脱水但最低限度地减少粪便输出或长期腹泻病。目前这些限制，ORS能在33%的急性腹泻病例中取得效果，有效的药物可以治疗腹泻。这篇文章的目的是审查通过刺激肠的Na +吸收治疗腹泻的早期药物开发策略。本课题将在回顾的肠道水分子机制的框架，描述了健康人在腹泻时对钠离子的吸收以及这些过程中有何变化。腹泻是肠电解质转运异常造成的腹泻疾病的发生是因为改变肠道运输的电解质和水。电解质如何在肠道内运输通常被理解为，对腹泻时发生这些变化的认识。在绒毛上皮小肠或结肠表面和隐窝上部主要是Na+的吸收细胞而在较低的部位主要是对Cl?和HCO3-的分泌。等离子体每个细胞膜分为两个区域，心尖和基底（BB）（浆膜）膜（图）。特定的膜转运蛋白分离到心尖或基底侧的细胞。这些膜蛋白的共同行动是跨膜电解质的运输要求（吸收和分泌）。卡通版本的运输过程，有助于肠道的Na +吸收。考虑到潜在的药物治疗的目的是提供一个模型，在扭转运输腹泻和/或刺激其他运输中发生的变化过程可以补偿这些变化。（图）Na +吸收细胞无论是出现类似的Na +吸收绒毛和隐窝细胞进行阴离子分泌，以活跃的电解质转运的细胞膜Na-K-ATP酶活力。Na +泵，降低细胞内[Na +的]，使细胞内的电负性。顶端Na +吸收的蛋白质（图）创造的质膜水填充孔隙允许Na+从腔下电化学梯度进入细胞（内部细胞Na+，~ 10μm；电负性相比，肠腔）。这些顶端或边界（BB）转运蛋白分布基于不同肠段。Na +吸收过程最相关的腹泻病的病理生理学中性盐的吸收。这是不是一个单一的转运蛋白，但由NHE3，BB Na+/H+逆向转运蛋白参与了肠道的Na +吸收，其功能与一个CL?/ HCO3-?器时SLC26A族的成员。在十二指肠和结肠，CL?/HCO3-?交换器SLC26A3（腺瘤下调），空肠和回肠它是SLC26A6（PAI-1）9，10。虽然这些蛋白质是同一基因家族的成员他们在某些性质差异，如氯?/ HCO3-?化学计量学和产电性能11。连杆是由细胞内pH值的变化小，与H +和HCO3-?参与碳酸酐酶产生（图）。中性盐的吸收发生在消化道包括远端结肠，但不在空肠到回肠和结肠近端。在空肠中也有刷状缘symporters吸收衬底如D—葡萄糖或氨基酸生成的大分子通过消化。这些都是一般的与Na + ，用Na +的产生以及电化学梯度泵浓度梯度在BB的底物。基底膜转运蛋白随后允许从细胞的基底运动的血。作为一个例子，在D-葡萄糖的情况下，BB转运体SGLT1转