第4讲典型环境污染物的表观遗传效应学.docVIP

典型环境污染物的表观遗传效应 浙江大学 金永堂 随着人类社会城镇化和工业化程度的逐步提高，人类环境污染及其健康效应日益引起人们关注。大气、水体、土壤及食物等污染严重威胁着人类健康，导致免疫、神经、呼吸等多个系统的疾病危险性增加，尤其与心脑血管疾病、糖尿病及癌症等复杂疾病的发生密切相关。人们不仅从分子生物学和遗传学的角度研究了环境污染引发疾病的机制，而且近十年来环境因素导致的表观遗传变化，已经成为环境污染与疾病关联研究的重要生物标记。 一、表观遗传及主要机制 表观遗传学研究不发生DNA序列变化的状况下基因表达发生遗传改变的一门新兴学科。表观遗传的主要机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰、遗传印记丢失和非编码RNA。在环境因素影响下，表观遗传能够改变基因组功能。表观遗传变化的重要特征是既可在亲子细胞间遗传（有丝分裂遗传）、也可在代间遗传（减数分裂遗传）。表观遗传可以解释具有相同DNA的细胞或有机体可能具有显著不同的表型。环境暴露可能改变表观遗传调节的水平和范围。另外，基因表达的表观遗传调节与许多疾病的病因机制有关，特别是恶性肿瘤。故DNA的表观遗传修饰可为早期癌症检测、预测和治疗提供新的生物标记。而且，表观遗传变化的可逆性也为制订疾病有效的防治策略和用药方案提供了可能性。 在环境表观遗传学研究领域，DNA甲基化及组蛋白修饰已经成为基因表达调控机制的研究热点。DNA甲基化指DNA序列中甲基团共价结合或脱离胞嘧啶核苷酸的过程。甲基化过程受到家族特异酶即DNA甲基化转移酶（DNMTs）的控制。对于脊椎动物而言，甲基团仅结合在鸟嘌呤前的胞嘧啶上（即CpG双核苷酸上）。基因组中富含CpG序列的部位被称为CpG岛。实际上，CpG岛存在于基因组半数基因的启动子部位。就染色质修饰而言，染色质由组蛋白和DNA组成。组蛋白是染色质的蛋白组分，其上缠绕着DNA。组蛋白八聚体（组蛋白与DNA的复合体即核小体）上有许多伸出来尾巴。影响组蛋白尾巴的翻译后修饰有几种类型，包括甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化。这些修饰影响DNA和组蛋白间的交互作用，导致基因转录、DNA修复、DNA复制甚至染色体结构发生变化。DNA甲基化与组蛋白修饰间也可能发生联合作用。 相当长的一段时间内，人们都认为蛋白质是由细胞核内DNA序列编码的。虽然，从本质上讲，生物体内的每个体细胞包含着相同的未经加工过的遗传信息，但是，时间或环境的影响改变了单个细胞或组织的功能，同时伴随或者不伴随辅助因子及其他修饰的作用。现在清楚的是，哺乳动物基因组不仅包含DNA的基本序列信息，同时也受表观遗传学机制控制。表观遗传学机制主要包括组蛋白尾部翻译后修饰以及DNA的化学修饰。因为不同的修饰会对染色质结构产生有利或有害的影响，因此，细胞染色质结构是可以反映许多不同信号通路的净效应，而这些信号通路是由不同刺激激发的。下面详细介绍具体的表观遗传修饰，如：DNA甲基化﹑组蛋白修饰和非编码RNA。表观遗传变化的分子机制见图。 （一）DNA甲基化 CpG岛DNA甲基化是研究最多的表观遗传学修饰。胞嘧啶第5位碳原子位置共价添加一个甲基基团有可能扰乱转录因子的结合，以及通过影响DNA大沟来阻挠基因表达有关的机制。因此，DNA甲基化可能抑制转录因子与它控制的同源反应元件的相互作用，或者促进甲基结合蛋白与随后的空间阻滞因素结合，这些都有可能反过来抑制DNA与转录因子的相互作用。这些相互作用，连同其他招募到胞嘧啶甲基化区域的蛋白质复合体，使得DNA甲基化通常与有着相对复杂基因组的生物体中的转录沉默有关。如前所述，启动子高甲基化与转录沉默有关几乎是一个教条；但是，最近的研究表明，调节蛋白复合物，最终调节基因表达，而与DNA甲基化无关。 图 表观遗传变化的分子机制： （a）表观遗传沉默之前的DNA，组蛋白复合体（H）被乙酰化（连接其上的小球），其上伸出的CpG岛未被甲基化；（b）赖氨酸特异脱甲基酶1（LSD1）和异染色质蛋白质1（HP1）结合到组蛋白复合体上；（c）LSD1和HP1募集DNA甲基化酶（DNMT3a/DNMT3b）且CpG岛被甲基化，减少转录因子的结合和基因表达；（d）甲基化CpG岛组合蛋白（MBP）结合到甲基化的CpG岛上并募集组蛋白去乙酰化酶（HDAC）；（e）乙酰化组氨酸浓缩导致DNA因表观遗传变化而失活。 事实上，哺乳动物中基因组CpG岛一般不具有代表性而且是非随机发生的。与非甲基化胞嘧啶相比，甲基化的胞嘧啶自发脱氨基形成胸腺嘧啶的频率更大。因为胸腺嘧啶是DNA中碱基自发形成的，修复胸腺嘧啶对细胞而言是一个两难的境地，如果不解决将导致自发性C:G→T:A型突变。增加脱氨率和有问题的修复方案这两方面原因相结合，使得哺乳动物的基因组偏向逐步废弃一些CpG二核苷酸。想必那些剩下的CpG二核苷酸已被生物选择及传递