光遗传可能.docxVIP

　17世纪晚期，发现电脉冲可以刺激死青蛙的腿颤动；20世纪50年代，在人类大脑中植入电极，进行精神病的治疗；之后的90年代，出现了功能磁共振成像技术；而以上的发现都无法精准控制每一个神经元，这就是最大的局限性。　与此同时，在与神经科学不相关的领域，也有一些很有意思的发现:　20世纪70年代，首个微生物视蛋白，即光敏蛋白被发现；　2002年，美国斯隆凯特琳纪念癌症中心的Gero Miesenbock首次利用果蝇视网膜上的视蛋白赋予脑细胞以光敏感性；　2003年，德国人首次将池塘里绿藻中的视蛋白导入人类肾细胞，细胞会对闪烁的蓝光产生反应；　2004年，我们的主人公Karl在斯坦福建立自己的独立课题组，聘请了另一位博士生张峰（对，就是现在大名鼎鼎的CRISPR/CAS9技术应用者张峰），开展了将藻类视蛋白导入脑细胞的研究；　2005年，Karl关于光遗传学的第一篇论文投稿至Science和Nature均被拒稿，理由是很原创但没有实际用途，最后被影响因子仅为15分Nature Neuroscience接受并发表（想必S和N现在肯定后悔莫及，也从侧面告诉我们好的工作不一定非要发表在CNS）。当然，之后的故事大家可以去pubmed一下，Karl的课题组迅速的发表了一系列与光遗传学相关的CNS文章，从而推动了该领域的迅猛发展；2013年，奥巴马政府宣布光遗传学作为脑研究计划的主要组成部分之一，如同现在的精准医疗计划，将开启现在医学发展的新时代。在大脑的研究史上，人类从未精确地验证过大脑的工作原理。“面对生物系统的复杂性——尤其是错综复杂的大脑，到底该从哪里开始呢？”Deisseroth如是说。他在科学界名声鹊起的原因，首先是因为他发展了光遗传学（Optogenetics），该技术可以向单个特定的脑细胞赋予光敏感性，然后通过光纤施加闪光来激活这些细胞。光遗传学向科学家提供了一种前所未有的方式来洞悉大脑的运转——它不仅能够观察实验动物脑中精细的神经回路，还可以直接操纵特定细胞来控制行为。作为神经科学家中少有的实践精神病学家，Deisseroth把精神疾病作为他光遗传学研究的主要方向。世界上其他科学家则用此方法来研究神经科学中一些最难解决的谜题，比如大脑中几千亿个神经元及其扑朔迷离的相互连接是如何产生了人的心智——包括思想、心境、行为和情绪等。217世纪晚期，意大利物理学家Luigi Galvani发现静电可以让死青蛙的腿动起来。这是科学家第一次了解到神经系统的运作受到电活动的影响。但直到20世纪20年代，瑞士科学家Walter R. Hess在猫脑中植入电线来刺激脑，才发现情绪和行为也来自脑中的电脉冲。通过刺激不同脑区，Hess让猫出现了不同的反应，比如可以让猫表现出通常遇到狗时的那种防御状态。20世纪50年代，耶鲁大学的西班牙生理学家José Manuel Rodriguez Delgado在人类被试的脑中植入电极，使用的是他发明的一种硬币大小的“刺激接收器”（stimoceiver）来进行远程控制。Delgado在大约25位病人身上使用了刺激接收器，大都是罗德岛一所精神病院里的癫痫或精神分裂症患者。实验结果称这种方法“可以引发多种不同的反应，从运动效应到情绪反应和智力改变。”但这些实验惹怒了公众，Delgado只好回了西班牙。在人脑中植入电极这件事，天生存在伦理问题，这就为20世纪90年代早期采用完全无创的脑成像技术——功能磁共振成象（fMRI）铺平了道路。这种成像手段使脑功能分区的理论得以勃兴。该理论认为脑分为若干独立区域，分别负责不同方面的行为。实验中，被试们会接受各种刺激，包括图像、声音和思想，通过强磁场检测被试脑中血流的变化，被激活的区域在电脑屏幕上以一团团各色斑块来表示。不过，fMRI有些严重的局限。首先是时间延迟严重，并且相隔1秒钟左右的神经事件展示在屏幕上时，会被模糊在一起，这对运作在毫秒速度上的脑而言，是极大的不足。fMRI还无法解释脑细胞的实际运作。这种方法只能把神经活动精确到几十万个神经元的尺度。并且，如果某个脑区亮了起来，它可能代表着任意数量的神经过程。鉴于精度如此之差，即使fMRI的捍卫者也夸不起来。麻省理工学院（MIT）的Nancy Kanwisher曾经在确定人脸识别所涉及的脑区上作出过重要贡献，她也说：“fMRI最了不起的地方就是，我们终于有点什么东西可以看了。”神经科学家在研究小群神经元的功能时，所倚重的方法跟Hess在猫上采用的差不多，都是用纤细的电极刺激实验动物的目标脑区。电极的电流在脑组织中扩布，会影响目标以外的区域，所以研究人员需要通过药物来降低神经活动。但这种方法既麻烦又耗时。2005年，Deisseroth发表了后来被称为“光遗传学”领域的第一篇论文。凭这种技术，研究人员不仅能够以脑实际工作的速度