制药年产25吨氢化可的松的车间工艺设计文献综述2分解.docVIP

文献综述 前 言 本人毕业设计的论题为《年产25吨氢化可的松的车间工艺设计》，目前国内生产HC的菌种主要是蓝色犁头霉，但由于蓝色犁头霉氧化专一性低，HC的收率受到限制。国外大都是用新月弯孢霉进行工业化生产，国内对用新月弯孢霉进行生物转化生产HC也有相关研究，但工业化生产较少。因此本文的叙述对氢化可的松的生产规划具有一定得指导意义。 本文根据目前国内外学者对氢化可的松生产及工艺流程的研究成果，借鉴他们的成功经验，大胆的尝试氢化可的松的车间设计。这些文献给与本文很大的参考价值。本文主要查阅进几年有氢化可的松的文献期刊。 氢化可的松(hydrocortisone，HC)的化学名称为11β，17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮，属肾上腺皮质激素类药，是激素类药物中产量最大的品种。1855年安得森（addison）描述了由于人体肾上腺破坏性病变而引起的症状之后，肾上腺的生理意义才为人们所了解，也引起了生理学家的兴趣，做了摘除肾上腺的创造性实验，从而得出肾上腺对生命是必需的结论。同时得出人体内存在着两种肾上腺皮质激素分别调节电解质（盐）和碳水化合物（糖）的代谢和恒定，因此分成盐和糖皮质激素，并沿用至今。本品为一糖皮质激素。1937年赖克斯坦（reichstern）自肾上腺分离得到。1950年文德勒（wendler）化学合成，1951年扎法隆（zaffaron）生物合成。我国1958年中国科学院有机化学研究所研制，上海通用药厂投产。主要产地是天津市以及辽宁、江苏、山东、湖北等省。中国、美国、英国、日本、法国、德国、匈牙利等国药典均有收载。。为提高转化率和收率，国内外研究人员做出了不懈努力，并取得较大进展。 氢化可的松制作方法介绍 1 化学合成法制HC Woodward报道的HC全化学合成法近40步合成步骤［6］，以4-甲氧基-2-甲基苯醌作起始原料，经20步合成了第一个全合成的非芳香类固醇dl-Δ9(11)，16-双脱氢-20-去甲孕酮，后转化成甲基dl-3-酮-Δ4，9(11)，16-三烯胆酸，甾体骨架中A、C和D环具有对应的活性位，三重不饱和醚可全加氢和氧化成甲基三酮别胆烷，然后用三价的铬酸对11位氧化，经一系列转化得HC。但向C11-氧代氢化茚满的C-17位引入HC侧链是很困难的。烯基溴化镁可在C-11β位具有高的立体选择性［7］。报道的18步合成可的松［8］，该方法由环己烯衍生物开始经11步反应合成17-异丙烯基茚满酮，再据Stork方法经7步反应合成可的松，Oliveto将HC醋酸酯转化成它的3，20-二肟，二腙和缩二氨基脲，再通过钾硼氢，硝酸作用脱去缩氨基脲得HC［9］。Minagawa等［10］向2，3-二氢茚中间体同时引进11-氧代基团和可的松侧链，可使合成步骤大大缩短，但化学合成法步骤多，总收率低。 2 半合成法制HC 2.1 HC半合成法简介 因全化学法合成HC价格昂贵，目前生产几乎都采用含甾体母核的生物质作原料的半合成法。甾体药物半合成法的起始原料都是甾醇的衍生物，如从薯芋科植物穿地龙、黄姜、黄独等植物根茎萃取的薯芋皂素；从丝竺属植物剑麻萃取的剑麻皂素等。比较薯芋皂素与HC的化学结构可知，必须去掉薯芋皂素中的E、F环。薯芋皂素经开环裂解去掉E、F环后，即能获得理想的HC关键中间体——双烯醇酮醋酸酯。在此过程中，除将C3羟基转化为酮基，C5、C6双键位移至C4、C5位外，还需要引入三个特定的羟基。这些羟基的转化和引入，有的较易进行，如C3的羟基经氧化可直接得到酮基，与此同时还伴有△5双键的转位。C21位上有活性氢原子，可通过卤代之后，再转化为羟基；利用双键的存在，可经过氧化反应转化为C17羟基，并且由于X环的立体效应使C17羟基恰好为α-构型。在HC半合成路线中，关键一步是C-11β羟基的引入。由于在C-11位周围没有活性功能基团的影响，常规化学法很难氧化非活泼碳氢键，而生物催化法却能对它立体选择性氧化。有效的菌种是黑根霉和犁头霉。前者可专一性的在C-11位引入α-羟基，引入构型恰恰相反，故还需将其氧化为酮得醋酸可的松，再用钾硼氢对其进行不对称还原，得C-11位β-羟基物，即HC；犁头霉却能在化合物S的C-11位上直接引入β-羟基，后者就缩短了合成HC的工艺路线［11］。 生物转化法大大简化了HC的合成路径，成本也大幅度降低。为提高转化率和收率，研究人员做出了重大努力，取得了较大进展。 2.2 提高HC半合成收率及转化率的途径 国内利用微生物进行生物转化生产甾体药物，可将微生物胞内酶引入反应体系，利用微生物全细胞对底物进行生物转化。而在实际生产中，甾体化合物在水溶液中溶解度很低，一般溶解度范围