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抗真菌药物 Antifungal Drugs 国家临床药学培训基地 2016年春季班 赵志宇 一、真菌的简介及感染部位 二、抗真菌药物的分类 三、抗菌药物的作用机制 四、代表药物、临床应用及主要不良反应 五、特殊人群用药 浅部真菌病 浅部真菌病简称癣，发病时真菌位于角蛋白组织（表皮角层、毛发、甲板）。常见的有头癣、体癣、手足癣、甲癣等等。由小孢子菌、发癣菌、念珠菌和马拉色菌感染引起。 深部真菌病 深部真菌病是指致病性真菌侵犯皮下组织、黏膜和内脏， 感染器官所引起的真菌感染性疾病。念珠菌属占主要致病菌的80%以上，其中主要为白色念珠菌。但近年来，非白色念珠菌逐渐增多(如热带念珠菌、光滑念珠菌等)。其他常见的致病菌主要包括隐球菌、曲霉菌、毛霉菌、孢子丝菌、马内菲青霉菌、组织胞浆菌、副球孢子菌和皮炎芽生菌等。 近年来，抗生素的大量使用或滥用，导致菌群失调而并发真菌感染。长期应用糖皮质激素、免疫抑制剂、放疗、化疗、腹膜透析等均使得抵抗力下降而诱发本病。由于深部真菌病有增多趋势，故对抗真菌药物的研究日益受到重视。  二、抗真菌药物的分类 抗真菌药物按按化学结构分为： （1）多烯类：三烯类（变曲霉素）、四烯类（制霉菌素）、 五烯类（制霉色菌素）、六烯类（恩多霉素）、七烯类（两性霉素B、两性霉素B脂质体） （2）唑类：咪唑类（酮康唑）、三唑类（伊曲康唑） （3）嘧啶类 （4）丙烯胺类 （5）棘白菌素类 三、抗菌药物的作用机制 多烯类：药物与真菌细胞膜上的麦角甾醇结合导致细胞表面形 成许多小孔，膜通透性增加，细胞内成分外漏而导致真菌细胞死亡。 唑类：通过抑制真菌细胞色素P450酶，从而抑制细胞膜麦角甾醇合成，使通透性增加。 烯丙胺类：该类药物主要高度特异性地抑制角鲨烯环氧化酶，使角鲨烯积聚、麦角甾醇的合成受阻，从而引起真菌细胞死亡。 嘧啶类：转变氟尿嘧啶，抑制胸苷酸合成酶，干扰DNA合成。 棘白菌素类：能有效抑制真菌细胞壁β(1,3)-D-葡聚糖的合成,从而干扰真菌细胞壁的合成。 四、代表药物、临床应用及主要不良反应 1.多烯类：目前,国内外研究和应用的多为七烯类(抗菌作用较其他多烯类强)抗真菌药,如两性霉素B（amphotericin B ），抗真菌谱广、抗菌活性强,对念珠菌、新型隐球菌、曲霉、毛霉、球孢子菌、孢子丝菌、芽生菌、组织胞浆菌等具有抗菌活性，是治疗深部真菌感染最有效的药物。临床上用于治疗严重的深部真菌引起的内脏或全身感染。 人体细胞含固醇类，因此对人毒性大而严重，用药需慎重。主要不良反应有高热、寒战、头痛、恶心、呕吐。静脉滴注速度过快可引起心律失常、惊厥，还可致肾损害及溶血。如用生理量的地塞米松可减轻反应。不能与氨基糖苷类药物合用，以防肾毒性。 近年来研制的两性霉素B脂质体,既保持了原来的高度抗菌活性,又降低了毒性,是一类很有临床应用前景的抗真菌药新剂型。 脂质体是一种有多种功能的定向药物载体,具有类细胞结构,进入体内主要被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能,并改变被包封药物的体内分布,提高药物治疗指数,减少药物的治疗量和毒性,是一种新型的药物载体。 2.唑类：常用的有酮康唑（ketoeonazole）、伊曲康唑（itraconazole）、氟康唑（flueonazole）等。用于新型隐球菌、白念珠菌等深部真菌感染和浅部真菌感染(如甲癣)的治疗。 咪唑类：（1）咪康唑（miconazole)具有广谱抗真菌活性。口服吸收差，静脉给药不良反应多，故主要制成2%霜剂和2%洗剂 作为外用抗真菌药，治疗皮肤癣菌或假丝酵母菌引起的皮肤黏膜感染。 （2）克霉唑（clotrimazole）对大多数真菌有抗菌作用，对深部真菌作用不及两性霉素B。仅限局部应用，治疗表浅部真菌病、皮肤黏膜或阴道假丝酵母菌感染。 三唑类：三唑类抗真菌药对人体细胞色素P450的亲和力低,对肝药物代谢酶影响小,与其他药物相互作用较咪唑类少、半衰期长、药动学特性好、抗真菌作用强、毒性低,已逐渐取代咪唑类,是目前国内外开发研究的热点。 （1）氟康唑（flueonazole）抗菌谱窄，对多数念珠菌、隐球菌、球孢子菌具有抗菌活性，对曲霉无抑制活性。临床主要用于治疗口咽部和食道念珠菌感染;播散性念珠菌病，包括腹膜炎、肺炎、尿路感染等;念珠菌外阴阴道炎。 （2）伊曲康唑（itraconazole） 较氟康唑抗菌谱宽，对曲霉具有杀菌活性。临床主要用于外阴阴道念珠菌病 ；花斑癣、皮肤真菌病、真菌性角膜炎、口腔念珠菌病；系统性真菌感染 。 3.嘧啶类：氟胞嘧啶（flueytosine）在体内转化为氟尿嘧啶，可选择性抑制真菌核酸