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包合技术Inclusion Techniques 吕万良 北京大学药学院药剂系 Tel: Email: luwl@bjmu.edu.cn 定义 包合物(inclusion complexes)主要是指用环糊精(cyclodextrin，CD)等物质包合其它药物分子这样一类独特形式的络合物。 包合物是一种分子的空间结构中全部或部分包入另一种分子而成。 具有包合作用的外层分子称为主分子(host molecules) 被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子(guest molecules或enclosed molecules)。又称为分子胶囊。 采用的相应技术称为包合技术。 另外较早前的英文名称有 cyclodextrin inclusion compounds、adducts、clathrates等 翻译名有包合物、包藏物、加合物、包含物等，还有一些其它物质如尿素为包合材料的包合物。 有关环糊精的应用研究报道较多，研究显示环糊精包合技术对于发展药物新剂型、新品种有着良好的应用前景。 1. 包合材料 环糊精cyclodextrin,又称Schardinger dextrin，常见的α、β和γ三种，分别由6个、7个、8个葡萄糖所组成。 2. 环糊精的结构与性质 环糊精系淀粉经酶解环合后得到的由6－12个葡萄糖分子连结而成的环状低聚糖化合物。 三种CD的空洞内径及物理性质有很大差别。 以β-CD空洞大小适中，水中溶解度最小，β-CD在水中的溶解度为18.5g/L，最易从水中析出结晶，随着水中温度升高溶解增大。 如在水中加入20%乙醇，常温溶解度可增至5.5%。这些性质对β-CD包合物的制备，提供了有利条件。 β－CD分子内腔直径约为7~8?， α－CD分子内腔直径约为4.5~6?， γ－CD分子内腔直径约为8.5~10?。 β－CD更适合于包合药物，α－CD分子腔内径稍小，而γ－CD可用于包合很多药物，但价格昂贵。 β－CD所能起到的增溶作用也是有限的。因此，基于溶解度、易包合性和用药安全性方面的考虑，对β－CD进行了一系列的结构修饰与改造。 有五类环糊精衍生物引起研究人员的关注 第一类是β－CD的各种甲基化(methylated)与烷基化(alkylated)物 2,6－二甲基－β－CD Dimethyl －β－CD, DM－β－CD 随机甲基化－β－CD Randomly methylated－β－CD，RM－β－CD 第二类 羟丙基β－CD (hydroxypropyl-β-cyclodextrin) 羟乙基β-CD (hydroxyethyl-β-cyclodextrin)； 第三类 各类商品化的环糊精如 葡糖基β－CD (glucosyl－β－cyclodextrin，G1－β－CD) 二葡糖基β－CD (diglucosyl－β－cyclodextrin，G2－β－CD)； 第四类 羧甲基环糊精及其衍生物，如CM－β－CD (carboxymethyl－β－CD)； 第五类 磺烷基醚(sulfoalkylether)环糊精，特别是磺丁基-β-环糊精 (sulfobutylether-β-cyclodextrin，SBE－β－CD)的衍生物，如Captisol(商品名)是SBE7－β－CD 4．环糊精包合物的结构 环糊精包合物可能主要有如下两种形式，即1:1分子比包合和1：2分子比包合，见下图。 5．包合原理 主分子和客分子进行包合作用时，相互之间不发生化学反应，不存在离子键、共价键或配位键等化学键的作用，包合作用主要是一种物理过程。 包合物形成条件，主要取决于主分子和客分子的立体结构和两者的极性。包合物的稳定性，依赖于两种分子间的van der Waals引力的强弱；如分散力、偶极子间引力、氢键、电荷迁移力等，有时单一作用力起作用，多数为几种作用力的协同作用。 5. 包合物的进展 磺酸化的环糊精有肝素样活性，导致血液凝集时间延长，因此，此类环糊精在病人体内的剂量不可过多。 在药品管理法方面，日本和欧洲允许将含环糊精的药品或食品应用于人体，但在美国环糊精可作为食品添加剂，美国FDA基于人体用药安全方面的考虑，对于递交审批相关的环糊精产品持审慎的态度，特别是对于非口服给药途径含环糊精的新药。 约有10种上市含环糊精产品，其中的8种已进入日本，1种进入了日本和欧洲，1种进入了欧洲和美国。 二、制备方法 Preparations 1. 共沉淀法 共沉淀法(co-precipitation), 也称为重结晶法(re-crystallization)或饱和水溶液法 该法先将CD制成饱和水溶液，加入客分子药物，对于那些水中不溶的药物，可加少量适当溶剂(如乙醇、丙