环氧化酶与肺癌环氧酶与肺癌.docVIP

环氧化酶-2与肺癌 [摘要] 近来的研究表明，环氧化酶-2(COX-2)在肺癌中的表达增强，且可能在肺癌的发生发展过程中起了较为重要的作用，为肺癌的治疗提供了新的靶点。本文将从COX-2的结构与表达调控、其在肺癌中的表达及意义、致癌机制等方面就COX-2与肺癌的研究进展作一综述。 [关键词] 环氧化酶 ；肺癌 Cyclooxygenase-2 and lung cancer [Abstract] Recent reports suggest that the expression of cyclooxygenase-2(cox-2) is strong in lung cancer .The high expression of cox-2 may play an important role in the process of the lung cancer . It may provide new targets for the therapy of lung cancer. In this study, the progress of the research between cyclooxygenase-2 and lung cancer was reviewed from structure and regulation, expression and significance,carcinogenic mechanism of cyclooxygenase-2. [Key words] cyclooxygenase-2; lung cancer 环氧化酶(cyclooxygenase ,COX)是前列腺素(PGs)合成过程中的限速酶，它将花生四烯酸(AA)代谢成各种前列腺素产物，后者参与维持机体的各种生理和病理功能[1]。COX是膜结合蛋白，存在于核膜和微粒体膜[2]。目前发现哺乳动物的COX有两个同工酶，即COX-1和COX-2。COX-1在大多数组织均有表达，参与维持机体正常的生理功能，如保护胃粘膜细胞，调整肾脏血流和控制血小板的聚集。而COX-2是一种诱导型酶，在正常生理状态下多数组织内检测不到[3,4]，只有在细胞因子、内毒素、白介素、癌基因产物等的刺激下才能在某些细胞内迅速产生[5,6]。COX-2与肿瘤的发生发展有密切关系，并且可作为预防治疗肿瘤的靶分子，而肺组织是前列腺素合成和灭活的主要部位，因而探讨其在肺部肿瘤中的作用机制及变化规律具有重要的临床 意义。 1 COX-2的结构与表达调控 COX-2基因约8.3 KB，由10个外显子和9个内含子构成，位于染色体的1q 25.2-25.3,该基因编码604个氨基酸，与COX-1具有61％的同源性。COX-1基因约22.5 KB，位于染色体的9q 32-33.3，该基因编码599-600个氨基酸，COX-1基因被认为是“看家基因”,活性区域较小，主要位于内质网上。COX-2基因被认为是“快速反应基因”，活性区域较大，主要定位于核膜，因此COX-2产生的PGs 产物可进入核内，调节靶基因的转录。 COX-2表达的调控主要在转录水平上，即细胞受到刺激后经过一系列信号传导并作用于5′端转录起始点上游区的转录调控序列，促进COX-2转录，从而诱导COX-2的表达。诱导COX-2表达的刺激因子很多，包括内毒素、细胞因子、白介素、一氧化氮等。而IL –10、糖皮质激素可抑制COX-2的表达。 2 COX-2在肺癌中的表达及意义 COX-2在肿瘤中的意义首先明确于结直肠肿瘤，随后的研究逐渐发现在全身其它部位的肿瘤中也有不同程度的表达。1998年Hida[7]采用免疫组化方法首先研究了COX-2在肺癌中的表达，并初步探讨了COX-2的表达与临床病理类型等方面的关系。根据组织学特点，人类肺癌分为腺癌、鳞癌、大细胞癌和小细胞癌。Toyouki[8]等的研究表明：COX-2的强而广泛的表达在腺癌组织中很常见，小细胞肺癌中很少检测到COX-2的表达，在鳞状上皮癌中有时也能检测COX-2的表达，但阳性表达只限于表层的角化层。可见COX-2的上调表达主要见于非小细胞肺癌[9]，特别是肺腺癌中。尤其引人注目的是COX-2在外周气道的不典型增生病变部位和腺瘤样不典型增生[10]等癌前病变组织中也会出现，因此推测COX-2在肺癌发生中是较早的事件，提示COX-2可能与肿瘤的发生有关。另外COX-2不仅在肺癌的原发灶中有表达，在其转移淋巴结中也有表达，甚至还高于原发灶表达水平[11]，这一结果提示COX-2可能还与肺癌的发展和转移有关。 新近Khuri等[12]用原位杂交检测了160例Ι期非小细胞肺癌组织中COX-2的表达，发现COX-2表达强