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新药研发的现状 口服缓释制剂的特点及应用 关注的几个药学问题 新药审评标准不断提高 新药研发工作量不断加大 新药研发的难度不断增加 研发成本大幅度提升 研制周期延长 政策的不连续性 定义 临床应用特点 适用的范围 1.立题依据要充分 2.科学严谨试验设计方案 3.原料的筛选 4.选择合适的原研产品 5.释放度的研究 6.处方与制备工艺的研究 7.常用技术 8.稳定性研究 9.体内试验结果 现在十分重视立题依据防止低水平重复。在实际工作中选择： 在临床上确实需要 申报厂家较少 选择有名副其实的高水平的原研产品 从销售网络符合自己的主渠道 如果说在研制的过程中，又有新的创新成分， 能够申报专利保护，对产品今后的招标自主定价等都会有更好的期望 知识产权、药物特点、原料的情况 有关物质对照品情况 市售样品的情况 标准的情况 临床使用情况等等 并按照资料三的格式和内容做好资料调研 新药研制的目的分为有纯理论性的探索研究（学术研究性质）、市场产品开发研究 二者均需要建立充分、完整、客观、科学评价指标 该问题是所有的仿制产品都存在的问题； 原料的标准水平低于现行的制剂水平，有时相差较大，特别是有关物质的限度 筛选国内有合法来源原料的原则（参照国外原料标准） 最好是有关物质的个数少于原研产品 有关物质的单杂和总杂低于原研产品的实际图谱 这样才能保证在制剂不产生或少产生降解产物的前提下，图谱的有关物质不高于原研产品、制剂的质量不低于原研产品，否则造成不必要的经济损失和浪费 选择实际意义上的原研 至少三批以上的原研产品 对比研究 1、释放度研究的总体考虑 释放度系指缓释制剂等在规定溶剂中释放的速度和程度 体外释放度是： 处方工艺筛选的重要指标 有效控制产品质量 验证批内与批间产品质量是否一致 全面考核受试样品与原研市售产品质量是否一致 1、释放度研究的总体考虑 所建立的释放度测定方法的敏感性验证考察因素： 释放介质的pH 转速 体积 有时还需结合体内研究数据进行综合分析 2、体外释药行为的研究 2.1不同条件下不同释药特性的考察 2.2释药模型研究 2.3释药重现性和均一性的考察 2.4释放度检测设备的差异 固体制剂与注射液不同，由于固体制剂只能得到其成分，具体的处方只能进行试验与研究 缓释制剂应尽可能多的从资料和市售样品中捕捉信息详细研究 不单纯是研究所得到的数据同时必须关注检测过程的现象为处方工艺设计提供依据 1、剂型、规格确定 剂型：片剂和胶囊（填充缓释小丸或颗粒）及其他有缓释颗粒、缓释混悬剂等 规格确定： 每日用药剂量一般应与普通制剂相同 特殊情况下增加或减少剂量，应有充分的依据（由于缓释制剂的生物利用度偏低，需要增加剂量补充） 在确定每日用药剂量后可根据拟定的每日给药次数及具体剂型的特点确定制剂的规格 2、处方的初步设计 处方工艺研究前工作： 充分了解原料药的性质 设计制定几种基本合理的处方 筛选和优化处方 口服缓释制剂中是否包含速释部分及所占比例 3.工艺设计和研究 工艺设计时应注意： 具体品种的特点 选择适宜的制备工艺 小试设备和生产设备对接的可能性 详细考察可能影响产品质量的环节和工艺参数 在工艺研究的过程中： 释放度也是重要评价指标 验证释放度检查方法的合理可行性并进一步完善 发现主要的影响因素，为工艺放大打好基础 4.工艺的放大 4.1关键工艺参数的控制 确定影响制剂质量的关键工艺因素以及关键工艺参数的范围 4.2 缓释制剂的质量： 对多批的小试、中试规模和工业生产规模的产品进行全面的质量对比研究，积累数据，以进一步验证工艺的合理性 1、薄膜包衣技术 2、骨架技术 3、渗透泵技术 4、其他技术 1、薄膜包衣技术 薄膜包衣技术是常用的缓释制剂制备技术之一，片剂、颗粒、小丸甚至药物粉末均可包衣。膜包衣技术通过包衣膜控制药物扩散到胃肠液的速度，控制和调节制剂中药物的释放速度。药物性质、包衣材料的种类、衣膜的组成、包衣厚度和包衣工艺等是决定制剂缓释效果的主要因素。 　　缓释用包衣材料一般为水不溶性高分子材料，目前比较常用的有渗透型丙烯酸树脂和乙基纤维素等。除包衣材料外，包衣液处方中一般还包括溶剂（分散介质）、增塑剂、致孔剂、抗粘剂、着色剂、稳定剂等其他辅料，应根据包衣材料的特点进行筛选，以获得合适的渗透性和机械性能。 2、骨架技术 　骨架技术是指药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术等制成片状、小粒或其他形式的制剂，常用的是骨架片。 　　根据骨架材料的不同，一般分为亲水凝胶骨架、生物溶蚀性骨架和不溶性骨架。其中，亲水凝胶骨架和生物溶蚀性骨架同属于溶蚀性骨架。 3、渗透泵技术 　渗透泵技术是利用渗透压差为驱动力并结合半透膜控制药物释放的技术。目前应用较多的是渗透泵片。渗透泵片由药物、