心肌细胞钙离子与心力衰竭..docVIP

心肌细胞钙离子与心力衰竭 吴军舟，叶绽蕾，潘雪阳，曹群 摘要：Ca2 +是参与心脏兴奋-收缩耦联Ca2 +的心肌细胞游离的Ca2+ 浓度的调节L型钙通道Ryanodine受体钙泵Ca2+ 的调节Ca2+ 调节机制的治疗也在治疗心力衰竭中有广泛的应用。本文分析Ca2 +在心衰中的扮演的角色，寻找临床治疗心衰的方法。关键词：L型钙通道Ryanodine受体心力衰竭 正文： 心肌细胞内游离的Ca2 +调节 兴奋-收缩耦联是心脏力学活动的基本机制, 在这个过程中, Ca2 +起关键作用。心肌细胞游离的Ca2+ 浓度的调节主要有以下3个途径L型钙通道钙通道心肌细胞膜上不同电流特性L型T型。与T型钙通道相比，L型钙通道具有大电导、高电压激活、长时间开放，能和多种拮抗剂作用的特点。L型电压依赖性钙通道L—VDCC）存在于大多数可兴奋细胞膜上α1，β，α2/S亚基，在某些组织中还有γ亚基，允许去极化介导的Ca2 +内流人胞。辅助亚基β、α2/δ均与αl亚基以非共价方式紧密结合，调节其生物特性以及使仅αl亚基锚定/镶嵌在细胞膜[15]。L型钙通道电流主要在快速去极化时引起动作电位的传播，参与心肌动作电位平台期的形成和维持。每一次心肌搏动都需要Ca2 + 经L型钙通道进人胞浆内，然后触发肌浆网释放大量的Ca2 +，被Fabiato称为钙诱发的“以钙释钙”(calcium induced calcium release，CICR) Ryanodine受体RyR（Ryanodine receptor）是一种钙离子释放通道，由于和植物碱-Ryanodine呈高亲和力的结合，并受其调节而得名。根据不同的组织分布和药理学作用，RyR可以分为三类：RyR1、RyR2、RyR3。在心肌细胞中钙释放通道的主要类型是RyR2，RyR主要参与了心肌的兴奋收缩耦连，心脏起搏和心率失常的过程，CICR（calcium-induced Ca2 + release，CICR）RyRs位于肌质网终池并与由质膜内陷形成的T管上的二氢吡啶受体（DHPR）由直接或间接的联系。RyRs的三维结构已经确定，三维重组图像显示RyR由两部分组成：一个较大的四重对称的棱柱状胞内复合体，为29×29×12nm和一个较小的跨膜复合体为7nm [17]。心肌的动作电位时，即T-管上的L型DHPR在去极化作用下开放引起胞外少量钙内流，会激活SR上的RyR2开放从而使SR内大量钙释放入胞将引起心肌收缩，即“以钙释钙”（calcium-induced Ca2 + release，CICR）钙泵，包括细胞膜钙泵（亦称Ca2 + -ATP酶），肌质网钙泵(sarcoendoplasmic reticulum calcium-ATPase2，SERCA2) 和Na+-Ca2 +交换体(Na+-Ca2 + exchanger, NCX).Ca2 + -ATP酶在有Ca2 + 和Mg2+的条件下每水解一分子ATP可将细胞质内一个Ca2 +单向运出细胞。而SERCA2每水解1分子ATP可转运2分子Ca2 +离开胞质。[1,2,3] 细胞膜去极化时Ca2 +内流，位于横小管处肌膜的L型钙通道被激活，Ca2 +内流激活通过“以钙释钙”(CICR)的方式触发肌浆网上RyR2 释放更多的Ca2 +，使胞浆Ca2 +的浓度从0.1–0.2 mM 上升到2–10 mM。[4] L型钙通道与邻近RyR2 通道偶联作为一个功能体被称作为“钙火花”（Ca2+ spark）。钙火花形态学包括钙火花峰值、空间尺度和存在时间而其动力学包括钙火花的上升相和衰减相。[5,6]细胞内Ca2 + 浓度由10-7mol/L增至10-5mol/L左右时, 两个Ca2 +与肌钙蛋白C结合, 使其与肌纤蛋白的结合解除, 肌球蛋白头部与肌纤蛋白之间发生横桥结合；同时细胞内游离Ca2 +激活肌球蛋白头部ATP酶, 水解ATP释放能量, 促使横桥向线方向M线摆动, 拖动细丝定向移动, 肌节缩短。[7]心肌细胞舒张时，Ca2+与肌钙蛋白C解离，Ca2+的浓度降到舒张期水平，大约为100-300 nM。大约75%的Ca2+被肌质网钙泵转运到内质网，而25%被Na+—Ca2 +交换体转运出细胞。Ca2 + 经肌浆网上的Ca2 +-ATPase (SERCA2a) 被重摄取回肌浆网。SERCA2a的活性由受磷蛋白（PLB）调节，在非磷酸化状态下,PLB 抑制SERCA2a的活性;而在磷酸化状态下这种抑制得以逆转。[2] 心力衰竭状况下的Ca2+调节 在心力衰竭的状况下，心肌不适的改变将导致细胞内Ca2+循环障碍，肌浆网Ca2+浓度下降，以致一旦有动作电位就会引起CICR释放更少的Ca2+并在E-C偶联产生更小的张力。细胞内流的Ca2+幅度下降，导致心