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支气管哮喘时的气道重构 近代认为支气管哮喘是一种特殊的气道炎症，主要表现为气道高反应与变异性较大的可逆性气流阻塞，据此已将哮喘划出慢性阻塞性肺疾病(COPD)的范畴，通常认为后者有不可逆气道损伤和持久的肺功能损害。但亦有大量的临床资料显示，二者病理生理改变和临床表现有诸多相似或重叠，COPD气流阻塞可能有部分可逆，而相当多的哮喘患者，即使用正规的支气管扩张剂或糖皮质激素治疗，亦表现程度不同的不可逆气流阻塞。 　　哮喘气流不可逆阻塞导致临床表现的复杂多样，增加治疗的难度，并影响疾病的转归。目前认为，此种改变的主要成因在于气道的持续性损伤和结构异常，即所谓气道重构(airway remodeling)。从病理生理角度而言，重构是机体对损伤性刺激的一种修复反应，但修复后的组织结构和功能均与正常组织不同，如慢性心功能不全时的心肌重构和COPD的气道与肺血管重构。目前资料显示，哮喘的气道重构具有重要的病理生理学意义，现将有关研究进展综述如下。 　　一、气道重构的形态学研究 　　哮喘时气道重构的主要病理学改变为气道壁的增厚。Bousquet等［1］以支气管上皮下基底到网状板层结构外缘的距离作为气道壁厚度的标准，测定哮喘患者与正常对照者的支气管镜检粘膜活检标本，发现此厚度在哮喘患者为(12.4±3.3) mm，正常对照者为(4.4±0.5) mm，且哮喘患者临床积分愈高，基础一秒钟用力呼气容积(FEV1)愈低，气道壁增厚愈明显。Bachman等［2］比较了气道壁增厚的程度，发现致死性哮喘(尸检)＞非致死性＞COPD＞正常对照者。气道壁增厚可累及全部支气管树，但主要发生于膜性和小的软管性气道(中央气道)，与COPD主要累及周围气道不同［3］。气道壁的各个组份均有异常改变，如粘膜上皮脱落及平滑肌收缩时粘膜的“折叠”，粘膜下胶原沉积所致基质成分增加，平滑肌肥大与增生，外膜新血管形成与局部血容量增加，粘液腺肥大及粘液分泌细胞增生等。凡此均造成气道壁面积(wall area)普遍增大［4］。 　　环绕或位于平滑肌内侧的胶原沉积可使平滑肌收缩时发生更为严重的气道狭窄，而基质中弹力蛋白降解可削弱气道壁对平滑肌收缩的抗力［5］。非哮喘患者及正常人因年龄等因素其气道外径、腔截面积、平滑肌长度等差异很大，但气道内径和壁面积维持相对恒定。而在哮喘患者，气道壁面积明显增加、气道内径缩小［6］。 　　1.细胞外基质(EM)：哮喘气道重构最重要的组织学改变，表现为EM，特别是基底膜增厚与透明样变。基底膜虽仍保持完整，但其宽度和密度增加。电镜发现其致密层结构正常，但网状结构显著增加。用各种抗胶原抗体作免疫组化研究证实，网状结构的增厚来源于胶原Ⅲ、Ⅴ以及少量的胶原Ⅰ和纤维连结蛋白(Fn)，而层粘连蛋白(laminin)和胶原Ⅳ含量正常［7］。 　　研究表明，气道慢性炎症可激活某些细胞，使其释放生长因子及其他致纤维化因子，诱导成纤维细胞转化为成肌纤维细胞，使细胞增殖加速并合成、分泌细胞外基质成分，特别是胶原纤维，此种改变是EM增厚的主要原因［8-10］。 　　2.平滑肌：多方面研究发现，哮喘气道平滑肌增生。Wiggs等［11］观察到哮喘气道平滑肌较COPD及正常对照者增厚2～3倍。大小气道的平滑肌截面积均增加。最近用三维重建技术揭示平滑肌在大气道的主要表现为增生，而在小气道主要为肥厚［12］。平滑肌截面积增加除使气道壁面积增加外，亦与支气管高反应性有密切关系。 　　3.血管容量：哮喘时气道的上皮下及外膜血管增生，血容量增加。Wiggs等［11］测得在正常气道，血管容量轻度增加(血管扩张)时，气道腔径只下降0.3%，阻力增加1.2%。血管容量增加1倍时，气道阻力也只增加2.4%。但如伴随有平滑肌收缩变短(30%)，则同等的血管容量增加可使气道阻力分别增加47%和116%，显然，二者对气道壁增厚和气道高反应性有协同/累加效应。 　　以上病理学发现来源于严重哮喘患者的尸检标本、哮喘患者因其他原因切除肺叶标本、纤维支气管镜(纤支镜)活检标本以及动物实验。 　　此外，X线胸片亦能反映气道壁增厚，而高分辨率CT(HRCT)更为敏感。有报道HRCT测出90%的哮喘患者有气道壁增厚［ 13］。Paganin等［14］报道HRCT肺扫描显示72%的哮喘患者有异常发现，包括粘液嵌塞、小叶萎陷、支气管扩张、支气管壁增厚、腺泡型肺不张。用甲基泼尼松治疗2周后粘液嵌塞、小叶萎陷等消失，而气道壁增厚仍存在。但亦有报道用HRCT测定中间支气管壁厚度和外径，在有无气流阻塞的哮喘患者之间，以及与正常人比较差异均无显著性，提示HRCT作为定量分析手段尚嫌不够敏感［15］。 　　二、气道重构与肺功能损害 　　综合近年研究资料归纳如下： 　　1.哮喘与其