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第八章 透皮给药制剂 本章内容： 概述 透皮给药制剂的研究技术 透皮给药制剂的制备 第一节 概述 一、透皮给药系统的概念 透皮给药系统或称经皮治疗系统是指经皮给药的制剂，即透皮制剂。(TDDS: transdermal drug delivery systems;TTS: transdermal therapeutic systems) 透皮给药制剂透皮肤贴敷方式用药，药物透过皮肤，由皮肤毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度并转移至各组织或病变部位，起治疗或预防疾病作用。 透皮吸收制剂既可以起局部治疗作用也可以起全身治疗作用，为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防提供一种简单、方便和有效的给药方式。 常用的剂型为贴剂，还有软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。 二、TDDS 的发展与特点 自1974年美国上市的第一个Transderm-Scop镇晕剂东莨菪碱和1981年硝酸甘油透皮制剂用于临床以来，相继有雌二醇、芬太尼、可乐定、睾酮、硝酸异山梨酯、左炔诺酮等透皮制剂。 2002年为30亿美元，2010年该剂型市场销售额将达到215亿美元，2015年达到315亿美元，最终形成口服、注射和“透皮给药”制剂（黏膜）三大给药剂型“三分天下”的市场态势。透皮释药系统药物市场增长前景非常乐观。 透皮释药系统新药品种日益增多，目前这类药物市场大多被心血管系统用药、止痛药、激素类药品等长效治疗药物所占领 。 优点： 可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活。 维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用。 延长有效作用时间，减少用药次数。 通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用药。 皮肤结构和生理 三、药物透皮吸收过程 1．表皮：表皮由各种形态大小不同的上皮细胞构成这些细胞从基底层发育而成，这层细胞不断分化，由基底层向外推移分化成棘层、粒层、透明层和角质层。 2．真皮：真皮位于表皮和皮下脂肪组织之间。皮肤附属器（毛囊、汗腺、皮脂腺）存在于其中。真皮之中还存在着丰富的毛细血管网，透皮贴剂的主要吸收部位在真皮。 3．皮肤附属器：皮肤附属器包括毛囊、汗腺、皮脂腺，为透皮吸收的重要途径。 4．皮下组织：皮下组织是一种脂肪组织，主要成分为6种脂肪酸：肉豆蔻酸、油酸、硬脂酸、亚麻二烯酸和十六碳烯酸。皮下组织可作为脂溶性药物的贮库。 药物在皮肤内的扩散过程，有两条途径： 表皮途径 透过角质层和表皮进入真皮被毛细血管吸收进入体循环——主要途径 皮肤附属器途径 毛囊、皮脂腺、汗腺——次要途径 一些离子型和水溶性大分子药因难于通过富含类脂的角质层，多通过第二条途径进入。 四、透皮给药制剂的分类 (一)膜控释型 (二)粘胶分散型 (三)骨架扩散型 (四)微贮库型 (一)膜控释型 膜控释型TDDS主要由无渗透性背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。 背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而成。 (二)粘胶分散型 粘胶分散型TDDS的药库层及控释层均由压敏胶组成。 药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库，均匀涂布在不渗透背衬层上。 (三)骨架扩散型 药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性的聚合物骨架中，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜，与压敏胶层、背衬层、及防粘层复合即成为骨架扩散型TDDS，也可以在复合后再行分割。 (四)微贮库型 微贮库型TDDS的兼有膜控释型和骨架扩散型的特点。 制备：把药物分散在水溶性聚合物（如PEG）的水溶液中，将该混悬液均匀分散在疏水性聚合物中，在高切变机械力下，形成微小的球形液滴，然后迅速交联疏水聚合物分子使之成为稳定的包含有球型液滴药库的分散系统，制成一定面积及厚度的药膜，置于粘胶层中心，加防粘层即得。 第二节 透皮给药制剂的研究技术 一、影响药物透皮吸收的因素 （一）生理因素 皮肤的水合作用； 角质层的厚度； 皮肤的条件； 皮肤的结合作用与代谢作用。 （二）剂型因素与药物的性质 1 药物剂量和药物浓度： TDDS首选药物： 一般是剂量小、作用强的药物 半衰期短需要频繁给予的药物 常规口服或注射给药的药效不可靠或具严重副作用的药物。 2 分子大小及脂溶性 分子量大于600的物质较难通过角质层；分子量愈大，分子体积愈大，扩散系数愈小；油水分配系数。 3 pH和pKa 很多药物是有机弱酸或有机弱碱，分子形式存在时有较大的透皮透过能力，而离子型一般不易透过角质层。 4 TDDS中药物浓度 药物在皮肤中的扩散是依赖于浓度梯度的被动扩散，TDDS中的药量对