选择性雌激素受体调节剂..docVIP

选择性雌激素受体调节剂（SERMS）研究进展 1.调节雌激素和抗刺激素作用的选择性雌激素受体调节剂（SERMS）被认为是其临床使用的基础。SERMS的氧化还原反应可能有助于抗氧化和化学预防机制，为提高SERMS的治疗特性。利用计算机建模方法，雌激素受体和配体结合，这种变换SERMS类型化合物而提供一系列的ERR/EAR的选择性从1.2到67倍的氧化活性范围。抗氧化活性是成功调节不同取代基的OH集团从远程源的抗氧化能力。一个高效合成过程产生噻吩类SERMS，可以成功调节其氧化还原活性和ER亲和力。 他莫昔芬是典型的SERMS，尽管其有增加子宫内膜癌的风险，但是他莫昔芬一直是治疗的选择。雷洛昔芬对乳腺癌有效，也有望治疗绝经后的骨质疏松症，对绝经后的妇女不太可能造成潜在的危险的副作用。他莫昔芬的致癌作用已被归因到荷尔蒙和遗传毒性，即由于氧化代谢物产生的化学致癌。化学致癌通过破坏DNA和其他癌症的发生，生物大分子药化火花氧化还原活性。人类雌激素和马雌激素荷尔蒙替代疗法中包含当前提出的引发荷尔蒙和化学致癌的路径。许多SERMS在临床上也是高度容易氧化新陈代谢，仅仅是基于它的苯酚支架。为了合成理想的SERMS，研究出了以下方案。 方案一：是一个雷洛昔芬的结构类似物，在羧基铰链已取代由乙醚联动和4-羟基组甲基化。 方案二： 方案三： 2.新型雌激素受体调节剂的药效性质的表征 研究发现改变配体的核心结构和附加丙烯酸取代影响SERMS的药效。新的配体具有高的亲和力。由于具有环芬尼或双环壬烷的核心系统，在这基础上的从配体的核心，无论是保留的乙烯基联动延长羧基位置，或者取代基，取代醚的结构变化。表面亲和力ERR和ER更高。只要保留丙烯酸侧链的化合物才能维持SERMS的效应 另外SERMS的作用机制： ⅠSERMS和ER的相互作用 Ⅱ靶基因的启动子元件 Ⅲ共调节蛋白 Ⅳ细胞内信号通路 Ⅴ雌激素相关受体 Ⅵ非基因效应 SERMS对各组织的作用： ⑴骨组织：SERMS治疗骨质疏松的效果已经基本肯定。雷洛昔芬在骨组织发挥雌激素样作用，不仅抑制破骨细胞的骨吸收作用，而且有促进成骨细胞的成骨作用。¨ ⑵子宫：他莫昔芬和托瑞米芬对子宫起雌激素样作用，他莫昔芬会使绝经后妇女肌瘤增大，不规则阴道流血，内膜增生，患子宫内膜癌风险增高等。 （3）乳腺：部分SERMS药物有治疗乳腺癌的功效。 ⑷心血管：SERMS对心血管的作用并不是很明确。 ⑸脑：脑绝经后妇女常同时伴有神经衰退的症状以及绝经 后综合征如记亿力下降，潮热，睡眠障碍等。研究提示，使用 他莫昔芬化疗的乳腺癌妇女会发生记忆力衰退，并且使用时 间越长，认知力下降越明显¨“。而作为雷洛昔芬临床研究 MORE的一部分实验内容，显示雷洛昔芬能降低记忆力和注 意力下降的风险。 ⑹前列腺：用于防治绝经后妇女骨质疏松的sERM一雷洛昔芬，雷洛昔芬不仅能增加正接受抑制雄激素治疗的前列腺癌男性患者的髋部骨密度，而且实验数据显示雷洛昔芬能诱导前列腺癌细胞死亡