盐酸伪麻黄碱的研究与应用..doc

盐酸伪麻黄碱的研究与应用 摘 要 盐酸伪麻黄碱于1973年载人英国药典。1980年后人美国药典,1985年又增载了其复方制剂。单方制剂主要消除鼻咽部粘膜充血肿胀，使鼻咽部通畅，虽有副作用，但患者易于耐受，长期使用无蓄积性，在英、美、意等国被列为非处方药物。水中成盐浓缩结晶是现行的盐酸伪麻黄碱成盐精制生产工艺，该工艺在精制结晶时需用0.25MPa的高温蒸汽压滤，因温度高，常有少量盐酸伪麻黄碱分解，且能耗大、危险。采用新的生产工艺能减少结晶结块，提高生产质量。PSE 是目前国家食品药品监督管理局进行Ⅰ期临床试验研究实验室认证验收时要求进行血浆浓度复核的 6 种药品之一，测定其血药浓度方法有HPLC、LC-MS/MS、RP-HPLC 法等。与抗组胺药配伍，可取代麻黄碱治疗感冒、过敏性鼻炎等症,其减少鼻充血效果明显且不易反弹。将其制成缓释片，可以减少每日用药次数，而且使血药浓度更加平稳，达到增加用药顺应性和提高疗效的目的。 1 盐酸麻黄碱的性质、鉴别及检查 盐酸伪麻黄碱(PSE)是麻黄碱的差向异构体，它既是天然药物成分，也可工业合成制备。盐酸伪麻黄碱为β2肾上腺素受体激动药，可选择性收缩上呼吸道血管，消除鼻粘膜水肿，而对全身血管和血压的影响较弱，与抗组胺药配伍，可取代麻黄碱治疗感冒、过敏性鼻炎等症，其减充血效果明显，不易反跳。盐酸伪麻黄碱与解热、镇痛及抗炎药配伍，较麻黄碱安全有效。 本品为白色结晶性粉末；无臭，味苦。本品在水中极易溶解，在乙醇中易溶，在三氯甲烷中微溶。本品的熔点（附录Ⅵ c）为183-186℃。取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含50mg的溶液，依法测定（附录Ⅵ e），比旋度为+61.0°至+62.5°。 取本品，加水制成每1ml中含0.5mg的溶液，照紫外-可见分光光度法（附录Ⅳ A）测定，在251nm、257nm与263nm的波长处有最大吸收。（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集642图）一致。（3）本品的水溶液显氯化物的鉴别反应（附录Ⅲ）。 酸碱度 取本品0.2g，加水10ml溶解后，加甲基红指示液1滴，如显淡红色，加氢氧化钠滴定液（0.02mol/l）0.10ml，应变为黄色；如显黄色，加盐酸滴定液（0.02mol/l）0.10ml，应变为红色。溶液的澄清度与颜色 取本品1g，加水20ml溶解后，溶液应澄清，几乎无乳光，无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（附录Ⅸ b）比较，不得更浓。有关物质 取本品，加流动相溶解并制成每1ml中含2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加流动相稀释制成每1ml中含0.01mg的溶液作为对照溶液（1）；取盐酸麻黄碱对照品10mg，置100ml量瓶中，加供试品溶液5ml，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液（2）。照高效液相色谱法（附录Ⅴ d）测定。用苯基硅烷键合硅胶为填充剂；以1.16%醋酸铵溶液-甲醇（94:6，用醋酸调节ph值至4.0）为流动相；检测波长为257nm。理论板数按伪麻黄碱峰计算不低于2000，且两峰的分离度为2.0以上。取对照溶液（2）20μl，注入液相色谱仪，调整检测灵敏度，使两主成分色谱峰的峰高为满量程的50%以上，精密量取供试品溶液与对照溶液（1）各20μl，分别注入液相色谱仪中，记录色谱图至伪麻黄碱峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液（1）主峰面积；各杂质峰面积的和不得大于对照溶液（1）主峰面积的2倍[小于对照溶液（1）主峰面积1/10的峰可忽略不计]。干燥失重 取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（附录Ⅷ l）。重金属 取本品1.0g，加水23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液（ph3.5）2ml，依法检查（附录Ⅷ h第一法），含重金属不得过百万分之二十。 2 盐酸伪麻黄碱结晶新法[3-5] 水中成盐浓缩结晶是现行的盐酸伪麻黄碱成盐精制生产工艺，该工艺在精制结晶时需用0.25MPa的高温蒸汽压滤，因温度高，常有少量盐酸伪麻黄碱分解，且能耗大、危险。另外精制时所用水量仅为盐酸伪麻黄碱投入量的0.2倍，精制溶液粘度大，过滤时间长，造成滤液在冷却结晶时结块，晶体在结晶糟中打碎，才能离心甩干,洗涤、操作不便。且干燥成品时常有结块现象。 李俐等根据其易溶于水，特别是热水，而微溶于乙醇的特性。在90%乙醉中精制，后经晶型调整、冷冻结晶，溶液中结晶体不结块。成品易干燥,晶体均匀，松散，质量好。实验发现冷冻温度越低(一般一10℃左右)，析出结晶越完全。乙醉浓度低时，收率下降。本法可除去部分醇溶物，对提高生产质量有利。 按上述条件制备盐酸伪麻黄碱、伪麻黄碱，