靶向制剂现代研究进展——高鹏讲义.doc

靶向制剂现代研究进展 高 鹏 第一部分 概述 靶向制剂是近年来国内外药物研究和开发的热点。最初的靶向制剂指狭义的抗癌制剂，随着研究的逐步深入，靶向制剂的研究领域不断拓宽。由于靶向制剂可以提高药效、降低毒性，可以提高药品的安全性、有效性、可靠性和病人用药的顺应性，所以日益受到国内外医药界的广泛重视。靶向制剂不仅要求药物到达病变部位，而且要求具有一定浓度的药物在这些靶部位滞留一定的时间，以便发挥药效成功的靶向制剂应具备定位、浓集、控释及无毒可生物降解等四个要素。靶向靶向性评价 1．相对摄取率（re）re=(auci)p/(auci)s。式中，auci由浓度-时间曲线求得的第i个器官或组织的药时曲线下面积脚标p和s分别表示药物制剂及药物溶液。re大于1表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，re愈大靶向效果愈好等于或小于1表示无靶向性 2．靶向效率（te） te=(auc)靶/(auc)非靶式中，te表示药物制剂或药物溶液对靶器官的选择性。te值大于1表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择性；te值愈大，选择性愈强；药物制剂的te值与药物溶液的te值相比，说明药物制剂靶向性增强的倍数。 　　3．峰浓度比（ce） ce=(cmax)p/(cmax)s。式中，cmax为峰浓度，每个组织或器官中的ce值表明药物制剂改变药物分布的效果，ce值愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。 靶向制剂应用脂质体靶向给药系统脂质体是指将药物包封于类脂双分子层形成的药膜中间所制成的超微型药物制剂。作为药物载体具有载药靶向运行、延长疗效、避免耐药性、减少给药剂量、降低不良反应、改变给药途径等优点。常规的脂质体主要由磷脂和组成，改造过的脂质体通过选择不同磷脂或投入其它成分而改变成热敏、pH敏和阳离子脂质体等；对脂质体表面进行修饰得到免疫和长循环脂质体等；还可以运用磁性制剂和前体制剂的原理制备磁性脂质体和前体脂质体。如用超声法或高压乳化法等制成黄芩脂质体分散液，再用流动床将它用多种糖芯材料（山梨酸、葡萄糖等）作切线喷雾制成黄芩脂质体粉末，有助于提高脂质体的稳定性。另外还有青蒿素、银杏叶、喜树碱和长春新碱等脂质体的报道，研究的主要内容是脂质体双层膜的组成及制备工艺提高脂质体包封率、稳定性及其靶向分布、对靶细胞作用等方面。 图示：脂质体 脂质体因具有类细胞膜结构的囊泡，可长时间吸附于靶细胞周围，使药物充分被靶细胞、靶组织吸收,从而提高药物生物利用度和治疗指数,降低毒性。常用的脂质体制剂可以分为两大类： （1）普通脂质体：田艳燕等利用旋转薄膜-超声法制备番茄红素脂质体，其体外释放呈肠溶性，抗氧化指标测定表明，脂质体比番茄红素油显著地提高机体内抗氧化酶的活力。许汉林等采用薄膜法制备白藜芦醇脂质体，通过正交设计对制备工艺中影响脂质体包封率的主要因素进行优化，其优选处方和制备工艺稳定可行，为开发其新剂型提供参考。于波涛等利用乙醇注入法制备穿心莲内酯脂质体，其体积平均粒径为6.7μm，包封率92.7 %，载药量9.3%，反向透析法测定脂质体冻干品的释药特性表明其具有一定的缓释作用。陈彤等研究复方硫酸长春新碱、盐酸米托蒽醌脂质体对荷MCF-7人乳腺癌裸鼠的疗效和毒性，结果显示其抑瘤率均高于其它对照组，且可减免药物对于荷瘤裸鼠的毒副作用。 （2）修饰的脂质体：黄冲等测定小鼠静脉注射自制紫杉醇糖被复脂质体和市售紫杉醇注射剂后的相关器官和血浆的药物浓度，结果糖被复脂质体组紫杉醇在肺部的滞留时间明显延长，肺中AUC为注射剂的9.6倍，并减少了肝、脾组织的蓄积量，说明该糖被复脂质体在小鼠体内的分布优于注射液，有明显的肺靶向性。瞿叶清等测定马钱子碱溶液、普通脂质体和隐形脂质体对实体瘤小鼠的抑瘤率，结果同剂量的3种剂型的抑瘤率分别为28. 64%、57.96%和71.36%，说明隐形脂质体作为马钱子碱的载体能够进一步增强其抗肿瘤效果。张子豫等用薄膜分散法制备了紫杉醇长循环脂质体，与紫杉醇注射液相比，其显著延长了紫杉醇在血液循环系统中的驻留时间，具有长效作用。 2.药质体靶向给药系统微囊、微球靶向给药系统微囊靶向给药系统是利用天然或合成高分子材料或共聚物（囊膜材料），将药物包裹而成的一种新的剂型。囊膜有隔离外界与药物接触作用，可防止药物氧化、水解和挥发，掩盖不良气味，减少复方制剂中的配伍禁忌。国研制的挥发油类微囊已有10余种，如可提高稳定性的芥油微囊，掩盖不良臭味的蒜素微囊等，也可制备特殊性能微囊（磁性微囊、pH敏感微囊）起到靶向释药作用。 微球靶向给药系统是指将药物分子溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体，多用生物降解材料为载体，如蛋白类（明胶、白蛋白等）、糖类（琼脂糖、淀粉、葡萄糖、壳聚糖等）、合成聚脂类（如聚乳酸等），而以二乙胺基乙基葡萄糖、血清白蛋白、可降解淀粉制成的微球具有生物