第六章_纳米药物与制剂..docVIP

纳米药物与制剂 新型制剂技术与药物纳米化 纳米技术(Nanotechnology)从本质上讲就是人类按照自己的意愿直接操纵原子、分子使其按一定的方式排布从而制造具有特定功能的新物质的技术，被国际上公认是21世纪最具有前途的科研领域，与信息技术和生物技术并列为未来经济的三大支柱。纳米技术在医药领域的应用，包括临床诊断用的纳米材料、纳米药物载体、保健品及日用化学纳米材料，不仅推动了疾病诊断和治疗的进一步发展，并且诞生了一门新兴的交叉学科－纳米医学。 纳米药物实际上是纳米复合材料，或称纳米组装体系，是按照人类意志组装合成的纳米结构系统。它的基本内涵是以纳米颗粒以及它们组成的纳米丝、管和囊为基本单元在一维、二维和三维空间组装排列成具有纳米结构的体系。现代药学研究就是希望利用高科技手段，使药物具有更多优点，如好的稳定性、对胃肠刺激性小、毒副作用小、药物利用度高、可靶向给药、有缓释作用等，而纳米药物恰恰具有这些优点。因此，将纳米技术用于药物的研究开发将是现代药学发展的重要方向。美国FDA于2000年初已批准阿霉素纳米脂质体制剂进入市场，国内也有1-2种类似的制剂获得了临床批准文号。 药物纳米化的主要优势在于：减小粒径、控制粒径分布等可提高药物的溶解性，使药物易于吸收；可生物降解；靶向输运；可控释放；根据具体用药的情况而具有如易于透皮吸收、易于穿过血脑屏障等优点。 一般地，当颗粒小于某一尺度时，较小颗粒的溶解度大于较大颗粒的溶解度，因此，控制药物颗粒大小就可以控制颗粒的溶解速率。许多非水溶性的药物常做成颗粒状可控释放的口服药粒，其颗粒大小是控制药物药理功效的关键，由于活性成分的水溶性有限，口服后在胃肠中的有限停留时间内，当颗粒较大时，其活性成分的溶解和被人体吸收量很有限，不少部分或大部分活性成分通过人体代谢而排出，没有得到有效利用，一方面药物功效不能充分发挥而延误治疗，另一方面造成了浪费。纳粒具有最大的溶解度，控制纳粒的大小及粒度分布可以达到控制药物释放速率提高功效和药物有效利用率，如具有生物活性的各种肽类药物，如治疗Paget和血钙过多病的降（血）钙素、防止（手术）接枝排斥提高免疫性的Cyclosporin A、治疗胰岛素依赖性糖尿病的胰岛素等。研究表明颗粒纳米化后，其生物活性和吸收率均有显著提高，纳粒药物或纳囊将是这类口服药物今后发展的方向。另一方面，非水溶性的药物也可做成稳定的水悬浊液进行身体皮下注射，随血液循环，其效果更好，但对颗粒的粒径要求极高，要求颗粒微小，不能滞塞或阻塞血液循环系统，颗粒纳米化后就可保证满足该要求。此外，另一大类药物是气溶胶喷雾类药剂，如治疗哮喘病的药物，其颗粒大小是决定功效的关键因素，目前颗粒只达到微米级水平。如据统计，1995年，14.6百万美国人患有哮喘病，英国有300多万人患有哮喘病，新西兰25％的人口患有哮喘病，单在治疗哮喘病的药物开支上，美国每年花费60亿美元（1998年）。 在共聚合物纳米粒子中装载亲水药物，是通过药物和表面大单体链的相互作用来实现的。例如，用鲑鱼的降血钙素(sCT)作为模型药物来检验这种相互作用。sCT是一种由32个氨基酸残基组成高度水溶性的肽，它的分子量约3430。阴离子型的纳米粒子PMAA呈现出最大的药物装载能力。这可能在PMAA链和sCT的阳离子基团之间存在静电相互作用。与阳离子型的PVAm、非离子型的PNVA以及PNIPAAm纳米粒子中装载cST进行比较，结果说明，sCT与载体间不仅有静电相互作用，而且存在其它相互作用，如cST和亲水的大单体链的氢键作用。 sCT作为模型药物用来研究肽类药物的口服给药，其吸收可从低钙血症效应（只有完整形式的sCT肽才具有）来评价。在无麻醉的条件下，对药物有抗药性的兔子口服sCT和纳米粒子（包含未装载和装载sCT）混合物一夜后，测量兔子尾静脉血液中的钙离子浓度。口服肽水溶液后，血液中的钙离子浓度有一点减少。说明有少量完整的sCT通过GI吸收，而大量的sCT被蛋白酶降解，残留的少量完整的sCT的膜穿透能力较低。已有的研究工作发现，纳米粒子增强了sCT通过GI的吸收。这种增强效应受到纳米粒子表面的大单体的化学结构的影响。PNIPAAm纳米粒子可大大增加sCT的生物可利用率。表面有阴离子的PMAA 或阳离子PVAm链的纳米粒子也能增加sCT的吸收。但是，PNVA则不能增加sCT的吸收。口服sCT和PNIPAAm纳米粒子混合物后，低血钙症效应只能保持4小时，且与纳米粒子的尺寸以及大单体的分子量无关。这些结果表明，sCT的吸收量不足以引起大的药物效应。有两种途径可增加sCT的吸收。一种途径是，优化sCT和PNIPAAm纳米粒子的服药时间安排，先将混合物剂量减半口服，４０分钟后再口服另一半，则PNIPAAm纳米粒子显著地增加sCT引起的低血钙症状，