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喷雾冷冻干燥技术在药物微球制备中的应用 制药工程 陈文煌 2007045021 摘要：喷雾冷冻干燥技术是近年来发展起来的新型低温干燥技术，本文综述了喷雾冷冻干燥技术的工艺优化研究进展，分析了该技术发展现阶段的特点，并对喷雾冷冻干燥技术的应用前景进行了展望，最后给出了喷雾冷冻干燥技术在药物微球制备中的实际应用，希望能为喷雾冷冻干燥技术的推广应用提供借鉴与帮助。 关键词：喷雾冷冻干燥 工艺 蛋白质微球 综述 前言： 干燥工艺是最古老的单元操作之一，广泛应用于国民经济各个领域。而随着生物工业的快速发展，喷雾冷冻干燥在制药技术中发挥着重要作用。喷雾冷冻干燥技术(Spray Freeze Drying)[1] 是用于制备蛋白、多肽类微球的一种新方法，即将溶解了蛋白质的溶液通过一个气雾喷嘴喷于冷的蒸汽相中，蒸汽相下面是低温液体层，小液滴通过蒸汽相的时候开始冻结，当接触到低温液体层时，小液滴完全冻结，将收集得到的冻结物置于冷冻干燥器中干燥，低温低压下使冰升华，得到干燥粉末。实质上，喷雾冷冻干燥法是喷雾干燥和冷冻干燥法两者的互补结合。由于喷雾冷冻干燥法是在比喷雾干燥低的温度下进行的，所以通常会对蛋白质产品带来较少的破坏[2]。由于喷雾冷冻干燥法制备的产品具有良好的稳定性和很好的复水性[3]，比传统冷冻干燥具有更好的品质，所以特别适用于那些具有较高市场价值的产品制备和具有较高共晶点和玻璃化转变温度的溶液[4]。Maa [5]等首次提出应用喷雾冷冻干燥技术制备蛋白质微球，并与喷雾干燥技术比较。 喷雾干燥和冷冻干燥法都常被用于生产天然植物提取物、医药产品和生物化工产品的粉状产品。但是，冷冻干燥得到的是饼状产品，必须通过机械磨碎来获得粉状产品，因此造成产品的颗粒直径1 mm，粒径分布范围广，且磨碎产生的热量会造成产品质量降低，二次加工过程对产品纯度以及品质也造成一定的影响。喷雾干燥直接通过雾化的方式形成雾滴并 在与热气体介质接触的过程中蒸发溶剂，从而产生干燥粉末。但是天然植物提取物或者医药产品中的活性成分，常常因为不耐热而遭到破坏。而喷雾冷冻干燥包含了上述两种干燥方法的优点，同时又克服它们的不足。 1 喷雾冷冻干燥的过程及优缺点分析 1．1 喷雾冷冻干燥的过程及机理 喷雾冷冻干燥过程一般包含下列3个步骤：（1）利用特殊设计的雾化器把需要干燥的液体雾化成为细小的雾滴；(2)通过低温气体或者液体把上述的雾滴快速冷却和冻结，形成冻结的粉末；(3)通过升华原理，对上述冻结粉末进行干燥，最终获得粉末状的干燥成品[6]。 实际上，喷雾冷冻干燥实际上是两个完整的过程，即通过低温的流体(液氮、液态丙烷等)或者气体 (空气，液氮上方的低温氮气等)喷雾制冰粉过程，及真空／常压冷冻干燥或者流化床干燥过程。图1是喷雾冷冻干燥与喷雾干燥过程比较示意图[7]。 早期研究的喷雾冷冻干燥，是通过雾化器把需要干燥的液体喷到液氮上方的低温氮气中雾化成细小的雾滴，并冷冻成为冰粉 。针对上述喷雾冷冻干燥的系统要求，和现有的技术条件，利用液氮等低温液体或气化后的气体实现瞬间的喷雾制冰粉，再把冰粉放进真空冷冻干燥装置中完成干燥是完全可行的 。这类工艺的主要缺点是操作复杂，工序多，高能耗。 国外有人采用常压冷冻干燥，替代真空冷冻干燥，以减少真空系统，来达到节能效果。 Marymann [8]证明了常压冷冻干燥的可行性，其主要的工艺特点是在冰粉周围的干燥气体介质的水蒸气压必须足够低，低于冰粉的水蒸气分压，这样从冰粉到气体介质间的传质和升华过程才会进行，当然如果没有其它措施，这个干燥过程将会需要很长时间。为了提高传质效果，人们考虑采用流化床等技术，取得了较好的结果。 由于生物药物在喷雾冷冻干燥过程中的稳定性容易受到破坏，而如何选用恰当的冷冻保护剂及冻干曲线以降低蛋白质的失活程度也至关重要。 1．2 喷雾冷冻干燥的优缺点分析 由于喷雾干燥、真空冷冻干燥和喷雾冷冻干燥常用于天然植物提取物、医药产品、生化产品等高附加值的粉状产品的加工，因此，将这3种不同干燥方法获得的产品性能以及适应性列表分析，表1给出了3种不同干燥方式的特性比较[6]。 由表1可见：喷雾干燥虽然干燥时间短，但对于热敏性物料的产品质量有较大的影响。对于真空冷冻干燥和喷雾冷冻干燥，同样可以获得较高的产品质量，但是，喷雾冷冻干燥的干燥时间较短。从能耗的角度看，在产品质量不受温度影响的前提下，喷雾干燥应该是首选的干燥制粉的方式[9]。 因此，喷雾冷冻干燥技术作为一种新型的干燥方式，可以替代部分的真空冷冻干燥，特别适用于干燥对温度敏感的高附加值产品，例如，含活性物质的天然植物提取物、医药产品、生化产品等