【2017年整理】OX40_OX40L信号途径在移植免疫中的作用.docx

OX40_OX40L信号途径在移植免疫中的作用 来源:中国硕士论文网- 　　摘要：OX40(CD134)和他的配体OX40L（CD252）都是肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）受体和肿瘤坏死因子超家族的成员，在活化的CD4+T 细胞和CD8+T 细胞以及其他一些淋巴和非淋巴细胞中表达，OX40 与OX40L 结合后为抗原识别过程提供第二信号，在促进CD4+T细胞增殖、抑制调节性T 细胞功能和记忆性T 细胞产生的过程中发挥着重要作用。　　　　关键词：共刺激信号；OX40；OX40L　　　　0 引言　　　　OX40 最初被认为是T 细胞活化的标志物[1]，经过克隆鉴定表明他是神经生长因子受体/肿瘤坏死因子受体超家族的成员，具有共刺激功能[2]。OX40 能够在活化的CD4+T 细胞和CD8+T 细胞诱导表达，但在静止的原始T 细胞或大部分静止的记忆T 细胞不表达[3]。OX40的配体OX40L 最初被认为是糖蛋白34，后来发现它能够与OX40 结合[4]。OX40L 能够在抗原呈递细胞诱导表达，其功能是调控抗原识别导致的T 细胞激活[5]。　　受抗原刺激后，OX40 迅速在活化的幼稚CD4+和CD8+T 细胞诱导表达。体内、体外实验均表明活化后最初1 小时内OX40 的表达量比较少，而在受刺激后的24 小时到4-5 天都有可能出现OX40 表达高峰[6]。OX40 功能的行使离不开OX40L，APC 细胞（如DC 细胞和B 细胞）活化后24 小时内OX40L 就可以被诱导表达[7]。　　OX40/OX40L 信号途径的作用机制是：OX40 通过结合OX40L 活化后,可诱导磷脂酶C2γ等磷酸化、增强三磷酸肌醇活性、升高细胞内Ca2+浓度、活化蛋白激酶C 等促进T 细胞的活化和Th 细胞的分化。OX40 使T 细胞大量扩增和存活的原因是OX40 信号可以通过增强抗凋亡分子clxL、Bcl-2 及BFL1 的表达,而发挥抑制凋亡、维持T 细胞存活的作用。　　　　1 OX40 促进效应T 细胞增殖和存活　　　　T 细胞受到急性抗原刺激发生的反应分为3 个阶段：增殖、分化和产生记忆。遇到抗原之后原本低增殖的幼稚T 细胞分化成大量增殖的效应T 细胞。这种效应细胞的数量远大于原来的细胞群[8]，在抗微生物、抗肿瘤、自身免疫疾病、移植物排斥中具有很重要的作用。OX40 在这一过程中发挥了重要的作用，既能够调控CD4+ T 细胞克隆增殖，也能够调控CD8+ T 细胞克隆增殖。对于OX40–OX40L 间相互作用最初的研究表明，当OX40L 与B7.1共表达时能够给抗原反应性幼稚CD4+T 细胞提供协同的共刺激信号，以延长T 细胞增殖的时间，并产生更多的细胞因子[9]。通过OX40 基因敲除动物模型的研究表明，OX40 基因敲除后，免疫引发的初始效应CD4+T 细胞的数量显著减少；通过在野生型小鼠体内给予OX40激活型抗体可以强效地增加抗原特异性效应T 细胞的生成，并能防止T 细胞耐受的发生[10]。对OX40L 缺陷小鼠或OX40L 抗体封闭小鼠的研究结果发现，CD4+ T 细胞扩增或功能分化降低[11]。相反，OX40L 转基因小鼠由于DC 细胞或者T 细胞持续过量表达OX40L，能够显著增加效应性CD4+ T 细胞的数量[12]。在对OX40 缺陷的TCR 转基因CD4+ T 细胞体内和体外模型进行的研究表明，受到高亲和力抗原肽刺激后，OX40 对CD4+T 细胞的初始活化和增殖不起控制作用，但是OX40 可以产生信号用来保持晚期增殖和延长T 细胞在效应期的存活时间[13]。OX40 的这些活性与OX40 调控的靶分子有关，这些靶分子包括调节细胞周期进程的因子和抑制凋亡的因子。当CD4+ T 细胞被抗原低强度激活时（弱TCR 信号），OX40缺陷仍可明显减少CD4+ T 细胞的早期增殖，这可能与调节性T 细胞（Treg）生成增加或IL-4产物减少有关。OX40 信号同样可以直接增加抗原刺激后的CD8+T 细胞的增殖和存活时间[14]。但OX40 对CD4+T 细胞和CD8+T 细胞产生调控作用的时间不同，CD8+T 细胞OX40的表达远快于CD4+T 细胞。此外，其他一些因素会影响CD8+T 细胞对OX40 的反应，如某些病毒（如流感病毒、疱疹性口炎病毒和巨细胞病毒）造成的幼稚CD8+ T 细胞的早期诱导不依赖OX40[15]，相反，牛痘病毒引起的CD8+ T 细胞反应对OX40 有很强的依赖性[16]。造成这种差别的原因尚不清楚，但推测有可能是炎性细胞因子的产生提供了相似的信号形成了不需要OX40 的旁路。体内注射OX40 激活抗体的研究提出了促进CD8+T 细胞诱导活化的深层机制，即