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链黑菌素的化学结构 2、链黑菌素的DNA损伤效应 链黑菌素表现出多种对DNA的不可逆性的金属络合位和络合键，通过特定的金属离子如锌、铜、铁、锰、镉、金形成链黑菌素-金属-DNA络合物。金属离子的出现阻止了SN-DNA的缔合。 用含有不同的锌摩尔当量的DNA滴定链黑菌素表明：一分子链黑菌素需要5.7摩尔锌离子和20～25摩尔的磷酸DNA才能形成络合物。 Sinha报道说离体的化学温育降低链黑菌素与DNA的络合，250个核苷酸结合1分子链黑菌素，而二价锌离子的存在大大加强了成键，使络合变为180个核苷酸结合1分子链黑菌素。 3、染色体效应 1） 由SN引起的染色体畸变和SCEs（姐妹染色体交换）； 2） SN造成的染色体着丝点及DNA损伤。 3）SN诱导的染色体及DNA损伤的预防 （1） 抗氧化化合物 人们发现抗氧化酶，如超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）可以在非细胞系统中，完全抑制由SN诱导的脱氧核糖衰变和DNA断裂。 （2）金属螯合剂 金属螯合剂也被发现对防止由SN引起的DNA损伤有保护作用。人们还发现螯合化合物去铁敏（解毒药）和2.2－dipyridyl（二吡啶基），能够保护游离DNA和细菌细胞不受SN诱导产生的毒素，以及TP（4－羟基－2，2，6，6－四甲基哌啶－1－内酯，一种具有抗氧化特性的硝基氧自由基）的伤害。 四、偏端霉素A和倍癌霉素A 具有（A/T）n序列的窄小沟对于偏端霉素A（distamycin A）这类称之为小沟结合物的药物（minor groove binders，MGBs），是很好的结合位点。 偏端霉素A(A)的化学结构以及偏端霉素-CGCAAATTTGCG复合物模式(B) 倍癌霉素A 倍癌霉素A与偏端霉素A的作用机制相似，主要位点是腺嘌呤分子中N3烷化，尽管有时也在鸟嘌呤的N3位烷化。 A：倍癌霉素A-DNA（GAAAAGG + CCTTTTC）加合物； B:在偏端霉素A（紫色）介导下，倍癌霉素A（桔红色）与CAGGTGGT + ACCACCTG 中G分子中N3形成共价结合的三元加合物； ：表示被烷化的核苷位点。 五、多色霉素类抗肿瘤抗生素 通过攻击DNA大沟实现抗肿瘤生物学效应的药物非常少。一些致癌物质如活化的黄曲霉毒素B1，其致癌作用是通过对鸟嘌呤N7的攻击实现的。 有趣的是，多色霉素类（pluramycins）抗肿瘤抗生素通过嵌入DNA大沟实现抗肿瘤生物学活性，这类抗生素包括altromycin、克大霉素（kidamycin）、赫大霉素（hedamycin）、多色霉素、新多色霉素（neopluramycin）、DC92-B，以及红玉黄素A（rubiflavin A）等。 （a）所示为多色霉素的化学结构； （b）所示为多色霉素-（N7-鸟嘌呤）DNA加合物：在C2位嵌入部分的侧链（白色），其与鸟嘌呤N7发生反应，以及在C8和C10位的糖（黄色），其与小沟DNA发生交互作用； （c）所示为多色霉素与DNA发生共价反应的机理，以及经过热诱导后多色霉素-（N7-鸟嘌呤）DNA加合物链的断裂。 KW-2149与BMS-181174的化学结构以及经谷胱苷肽活化的机制 FR900482和FR66979的还原活化机制 丝裂霉素C与DNA单功能和双功能活化形成加合物的机制 由MC在对DNA引起交联时的两步反应 活化形式的MC中C-10氧原子与DNA之间的CpG顺序－特异性的H-键箭头指向作为共价反应靶位的鸟嘌呤 MC单加合物存在下，专为CG-CG序列交联 单烷化的MC-DNA加合物模式 MC在C4pG5中鸟嘌呤G5残基的N2位烷化；通过MC分子中C10与鸟嘌呤G15之间的键的作用可以形成交链的加合物。 第三节 博莱霉素类抗肿瘤抗生素 一、博莱霉素类抗生素的结构特征 博莱霉素（bleomycin ，BLM)是一族具有独特结构和作用的广谱抗菌抗肿瘤抗生素，是日本微生物化学研究所梅泽宾夫首先从轮枝链霉菌(Streptomyces vertillus )中分离到的，属于糖肽类抗生素。 BLM组分繁多，在天然组份中结构衍生物有十几个。 一个典型的BLM-A2分子由四部分组成：1）末端氨基，参与BLM与核酸的相互作用；2）bithiazole部分，也参与BLM通过DNA小沟与DNA结合；3） 一个假肽部分，通过几个配位键结合过渡态金属，与识别特定DNA序列有关；4） 一个多聚糖部分，其功能尚待讨论。 泰莱霉素（talisomycin）被称为第三代博莱霉素，其疗效比博莱霉素好，而毒副作用较小。泰莱霉素的化学结构。 一、博莱霉素类抗生素的作用机制 有些抗肿瘤药物具有断裂DNA的功能，其中许多是通过氧化还原系统来活化这些药物分子，形成具有