【2017年整理】肝病与内分泌疾病.docVIP

肝脏与内分泌功能 长期以来人们对肝脏与内分泌功能的认识，多偏重于肝脏与激素代谢的关系。自上世纪70年代以来，逐渐认识到肝脏本身就是一个大内分泌器官，可产生激素、自分泌与旁分泌素和介质等。因此，肝脏疾病时会产生系列激素或激素样物质的失调，从而对机体产生诸多方面的影响。 一、肝脏是一个人的内分泌腺 (一)肝窦壁细胞是分泌细胞 肝窦壁由Kupffer细胞、内皮细胞、贮脂细胞与窝细胞(pitcell)所组成，均可分泌某些激素、细胞因子与介质。其中以Kupffer细胞与内皮细胞最为重要。内皮细胞和Kupffer细胞可以相互转化，参与生成多形核白细胞趋化因子、血小板衍化生长因子、PGs、LTs、INFα，血管紧张素转换酶等几十种生物活性物质，发挥着激素样的作用。 (二)肝脏是生长介素的主要产生部位 目前普遍把生长介素称为胰岛素样生长因子(IGF)。SM既可通过旁分泌/自分泌产生，也可通过内分泌产生，许多组织在生长激素作用下可产生SM，但肝脏是血中SM的主要产生部位。 (三)肝脏产生许多激素前体并使转化为活性型 肝脏可提供循环中许多激素合成所需的特异性底物，有不少激素前体或生物活性弱的激素经肝特异酶作用转化为活性型分子形式。如:肝脏合成肾素底物 (血管紧张素原)，并参与生成血管紧张素转换酶及红细胞生成素。VD3在肝内被特异性VD325-羟化酶所羟化。肝脏参与使雄激素转化为雌激素，并使后者中生物活性弱的雌酮转化为生物活性强的雌二醇等等。 二、肝脏对激素的代谢 (一)制造血浆激素运载蛋白 亲脂性的类固醇和甲状腺激素，大多与肝脏制造的血浆蛋白呈可逆性结合而运转。肝制造3种主要类固醇结合蛋白，即皮质类固醇结合球蛋白(GBG)，睾酮-雌激素结合球蛋白(TeBG)以及白蛋白。天然类固醇一般先和特异性球蛋白结合，达一定饱和度后再与白蛋白结合。白蛋白虽属非特异性低亲和力结合蛋白，但其结合容量较大。 (二)肝脏对激素的代谢作用 慢性肝病存在的某些亚临床内分泌病变及许多病理生化改变，常与对激素的不同程度代谢障碍有关。影响肝脏对激素代谢的因素甚多:受体介导的降解功能障碍、特异性肝酶活性降低、肝血流量减少或门体血液分流及转运蛋白的改变等，其中肝实质细胞损害和肝血流量改变起着主要作用。 目前认为，Kupffer细胞的吞噬及其灭活激素和在改变某些代谢物的活性方面往往起着更为重要的作用。Kupffer细胞存在不少激素特异性受体，它与胰岛素结合能力相当于肝细胞膜上胰岛素受体，对胰岛素的降解率大于肝实质细胞。Kupffer细胞能摄取、降解胰高血糖素。有些多肽需经Kupffer细胞处理裂解为适于与肝细胞表面受体作用的肽激素片段。Kupffer细胞内含有较多的溶酶体，但线粒体相对较少，其活动所需之能量部分有赖于肝实质细胞供给，故它们之间的代谢协作对维持激素内稳态有很重要的意义。 肝脏疾病与内分泌功能改变 肝病患者常见内分泌异常，概括起来是由于:①肝病时多个内分泌腺均可受累:例如血色病常表现糖尿病和睾丸功能不全，这可能由于有胰腺破坏，胰岛β细胞减少和睾丸萎缩所致。一些原发性肝细胞癌患者可有红细胞增多症和高钙血症，这可能由于红细胞生成素和甲状旁腺激素样多肽所致。②肝脏对激素的代谢减退:许多激素如胰岛素、雌激素、糖皮质类固醇主要在肝内灭活，某些激素如盐皮质激素类固醇、雄激素则可同时在肝和其他组织内降解。③与血浆结合异常:激素在循环中多数与血浆蛋白相结合而失去生物活性，肝功能损害时血浆蛋白合成障碍，可间接影响血浆内总的和游离的激素浓度。④肝脏对激素灭活的部位可能与激素对肝脏作用的活性部位(受体)相同，故肝损伤时，激素的分解虽然减少，但激素对肝脏的作用也降低。 一、肝病与肾上腺皮质激素 肾上腺皮质激素由肾上腺皮质分泌，几乎全部在肝内灭活，因此在肝脏疾病时，皮质激素均有代谢异常。正常人体皮质激素在血浆中清除甚快，而慢性肝病患者皮质激素的血浆清除时间均延长。其机制是由于：①门-体分流，从而使皮质激素到达肝内的量减少;②肝内对皮质激素的葡萄糖醛酸结合反应，还原反应等均降低。肝脏通过还原皮质类固醇A环上的4、3酮基，将其转化为四氢衍生物，后者侧链氧化生成17酮类固醇。肝功能不全时，皮质类固醇代谢的主要缺陷在4、3酮基。因此，尿中17酮类固醇和17羟皮质类固醇的排泄减少，皮质类固醇的体内半衰期延长。但在肝病时血浆皮质类固醇水平和体内总量一般维持正常，这是因为皮质类固醇在体内灭活减少，可通过反馈机制抑制促皮质素释放，使ACTH分泌减少，肾上腺皮质分泌皮质类固醇也相应减少，从而使内环境得以稳定。 皮质类固醇在血浆中90%以上与转运皮质激素蛋白和白蛋白相结合，而失去生物活性。肝病时常有白蛋白降低，可使游离皮质类固醇增加。因此，在给予皮质类固醇激素治疗时，即使小剂量也易于