第02章中枢神经系统药物解析.ppt

镇静药：可使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制、变为平静、安宁的药物。 催眠药：能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡眠状态的药物。 两者并无明确界限，而只有量的差别。一般小剂量时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠。 化学名：17-甲基-3-羟基-4,5α-环氧-7，8-二脱氢吗啡喃-6α-醇盐酸盐三水合物。 英文名：(5α,6α)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorphinan-3,6-diol hydrochloride trihydrate 盐酸吗啡 Morphine Hydrochloride 吗啡环上各原子的编号（教材中有误） 10 11 12 13 14 15 16 17 本品从植物罂粟的浆果浓缩物即阿片中提取,得到粗品Morphine，后经精制成盐酸盐。 物理性质： 本品为白色，有丝光的针状结晶或结晶性粉末，无臭；遇光易变质。本品可溶于水，微溶于乙醇，几乎不溶于氯仿和乙醚。 吗啡用作镇痛药历史已久，其开发研究也经历了较长的一段时期 　 1804年 从阿片中提取分离得到纯品 　 1847年 确定出分子式 　 1927年 阐明其化学结构 　1952年 完成全合成 　1968年 完成其绝对构型的研究 　20世纪70年代后，逐渐揭示出其作用机制。 Morphine为五环并合的结构，其中含有部分氢化菲环，每个环上都有固定的编号。环上有五个手性碳原子(5R、6S、9R、13S、14R)。 天然存在的吗啡为左旋体。[α]20D=-30.9° B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式 C-5、C-6、C-14上的氢均与胺链呈顺式 C-4，C-5的氧桥与C-9，C-13的乙胺链为反式 吗啡的结构特征 吗啡的结构上既酸性的酚羟基，又有碱性的叔氨基，为两性的药物，其pKa(HA)和 pKa(HB+)分别为9.9和8.0。 吗啡与酸生成稳定的盐，如盐酸盐，硫酸盐，氢溴酸盐等。我国法定用吗啡的盐酸盐。 吗啡的性质 吗啡及其盐类具有还原性，在光照下能被空气氧化，可生成伪吗啡，又称双吗啡和N-氧化吗啡，伪吗啡的毒性较大，故本品应避光密封保存。 　 Morphine盐类的水溶液在酸性条件下稳定，在中性或碱性条件下易被氧化。因此配制Morphine注射液时，应调整pH＝3～5左右，还可充入氮气、加入焦亚硫酸钠，亚硫酸氢钠等抗氧剂，使保持稳定。 　 吗啡在酸性溶液中加热，可脱水并进行分子重排，生成阿扑吗啡，阿扑吗啡为多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，临床上用作催吐剂。阿扑吗啡具有邻苯二酚的结构，极易被氧化，可用稀硝酸氧化成邻苯二醌而显红色，用做鉴别 。 Morphine有多种颜色反应用作鉴别，这些反应现仍是各国药典的法定鉴别方法。如盐酸吗啡的水溶液与下列试液作用时产生不同的颜色: 中性三氯化铁试液 蓝色 甲醛硫酸试液 　　　　蓝紫色 钼酸铵硫酸溶液　 　显紫色 　　蓝色 　 绿色 与亚硝酸反应后再加氨水即显黄棕色。本反应可检查出可待因中混入的微量Morphine。 ? ? ? ? 本品在提取中可能带入可待因、蒂巴因和罂粟酸以及在储藏中可能生成伪吗啡、N-氧化吗啡。这些相关物质应作限量检查。 吗啡质量检查的重要性 代谢：本品口服后，在胃肠道吸收，但肝脏的首过效应显著，生物利用度低，故常皮下注射。60％-70％的Morphine通过3位或6位羟基与葡萄糖醛酸结合，后者被认为是Morphine产生镇痛的形式。代谢还可脱N-甲基为去甲基吗啡，去甲基吗啡活性低、毒性大，20％以游离的形式自肾脏排出。 药理作用：Morphine作用于阿片受体，产生镇痛，镇咳，镇静作用，临床上主要用于抑制剧烈疼痛，亦用于麻醉前给药。已发现在肠道中存在有阿片受体，故Morphine能产生便秘的不良反应。 Morphine药物的缺陷： 具成瘾性 能呼吸抑制 能产生便秘的不良反应 口服吸收后因肝脏的首过效应显著，生物利用度低 镇痛药具有以下共同的结构特征： 　分子中具有一平坦的芳环结构 　有一个碱性中心，能在生理pH条件下大部分电离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一平面 　含有哌啶或类似哌啶的空间结构，而烃基部分在立体构型中，应突出的平面的前方 构效关系研究 本品的片剂的稳定性与处方有关，如处方中有乳糖，氟哌啶醇与乳糖中的杂质5-羟甲基-2-糠醛加成，加成物的结构式如下图(左)所示： 氟哌啶醇与5-羟甲基-2-糠醛的加成产