结晶罐清洗验证方案分析.doc

2006年一车间超滤浓缩液贮罐硫酸双氢链霉素清洗验证方案 文件编号：浓缩液贮罐清洗AmB-PV-F 1 目的 通过清洗验证，验证超滤浓缩液贮罐清洗操作的适用性及有效性，确认按照清洗操作规程操作，设备上硫酸双氢链霉素的残留达到了规定的清洁限度要求，不会对下批或更换品种后的生产造成交叉污染。 2 系统简介 结晶罐是将两性霉素B脱色液进行结晶的主要设备。以脱色前所加的工业乙醇量为基础，计算出脱色液中乙醇含量达到80%所需补加的水的体积。检查并确认其他岗位不使用注射用水，以注射用水贮罐液位计量，将注射用水冷却后加入结晶罐，搅拌均匀。调节结晶罐冷盐水阀，使罐内料液温度处于25～30℃。 检查并确认结晶罐搅拌转速在所需位置。在搅拌状态下，经过精滤器缓慢加入已配好的三乙胺80%乙醇溶液并不断检测pH，调pH至5.0～μm的呼吸器，进罐溶媒通过0.2μm的过滤器。管路全部由不锈钢管道连接，设计和安装时避免了死角、盲管。采用两个喷淋球对设备的清洁，以达到彻底清洗的目的。 两性霉素B在生产过程中容易附着在结晶罐的内壁、搅拌桨等部位上。在批号结束时，需要将这些残留在设备上的两性霉素B清洗干净才能进行下一批的生产。 两性霉素B不易溶于水，所以采用人工擦拭与三乙胺的乙醇溶液浸泡的方法，用注射用水进行最后的冲洗。 结晶罐每批清洗一次。 3 范围 本验证是对两性霉素B结晶罐的清洗方法的验证。 4 可接受的标准 4.1.1注射用水 序号 检测项目名称 标 准 1 性状 无色澄明液体、无臭、无味 2 电导率 ≤1.1μs/cm 3 TOC ≤500ppb 4 细菌内毒素 ＜0.25EU/ml 5 微生物限度 ＜10CFU/100ml 4.1.2清洗水样 序 号 检测项目名称 标 准 1 两性霉素B允许残留浓度 ≤10ppm 2 DMF允许残留浓度 ≤10ppm 3 乙醇允许残留浓度 ≤10ppm 4 三乙胺允许残留浓度 ≤10ppm 4.1.3表面擦拭样 ＜0.1%5～10分钟。期间开搅拌、罐底排水阀。清洗结束后，排净结晶罐中的水后关闭排水阀。 打开结晶罐人孔盖，操作人员进入结晶罐内，用纯化水润湿洁净抹布，擦拭罐壁、搅拌桨及搅拌轴等部位，直至目测无可见污物。操作人从罐中出来后关闭人孔盖。 打开结晶罐注射用水阀及两个清洗球阀，冲洗结晶罐5～10分钟。期间开搅拌、罐底排水阀。清洗结束后，排干净结晶罐中的水后关闭排水阀。 确认已配好2mol/L三乙胺80%乙醇溶液（体积比为16：34）40～60L并加好压。打开结晶罐三乙胺乙醇阀及两个清洗球阀，冲洗结晶罐至三乙胺乙醇溶液压完，期间开搅拌。溶液压完后搅拌10～15分钟。清洗结束后，检查并确认过滤洗涤干燥机可以加三乙胺乙醇溶液，关闭结晶罐排气阀，打开氮气阀将罐内溶液压到过滤洗涤干燥机中。 打开结晶罐注射用水阀及两个清洗球阀，冲洗过滤器及结晶罐15～20分钟。期间开搅拌、罐底排水阀。清洗结束后，排净结晶罐中的水后关闭排水阀。 检查并确认过滤洗涤干燥机可以加水，向结晶罐中加注射用水至没过搅拌桨中部。用氮气将罐内水压到过滤洗涤干燥机中，冲洗管道。 6.3 取样方法 6.3.1清洗水样 在注射用水清洗过程中，取第5，10分钟的清洗水样各20ml；在清洗结束后，打开注射用水阀2~3分钟，由罐底排水处取最终淋洗水样20ml于洁净取样瓶中，标明名称、编号及取样日期。 6.3.2 表面擦拭样 6.3.2.1清洗结束后，用DMSO润湿棉签，并将其靠在溶剂瓶上挤压除去多余的DMSO，擦拭设备的指定部位A、B、C点（见设备简图）。 6.3.2.2将棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。擦拭过程应覆盖整个表面，翻转棉签，将棉签的另一面也在取样表面上擦拭，但与前次擦拭方向垂直（见下图）。擦拭区域约为10cm×10cm，每擦拭一个区域，换一根棉签。 6.3.2.4擦拭完毕后将棉签放入盛有5mlDMSO的试管中，加塞，标识次序。放置10min钟使两性霉素B溶出，挤干棉签，用5mlDMSO润洗三次，测定DMSO溶液中两性霉素B的含量。 6.3.2.5 制备对照样品：按照6.3.2.2相关内容，湿润棉签，将棉签直接放入试管并加塞。 6.3.2.6 在试管上标明名称、位置、编号及取样日期。 6.3.3 取样方法验证 6.3.3.1 准备一块500×500mm的不锈钢板，平整即可。 6.3.3.2 用钢锥划出400×400mm的区域，每搁100mm划线，形成16个100×100mm的方块。 6.3.3.3 精密称取0.0080g两性霉素B，DMSO溶解后用乙醇定容至50ml。 6.3.3.4 用微量移