甲亢治疗若干问题(李2)剖析.pptVIP

甲状腺功能亢进症治疗若干问题 浙江大学附属第一医院内分泌科 李成江 1、甲巯咪唑VS丙基硫氧嘧啶 2、131I治疗甲亢再认识 3、妊娠期甲亢的治疗 甲巯咪唑VS丙基硫氧嘧啶 ◆抗甲状腺药物（ATD）于20世纪40年代开始 应用于临床，至今仍是甲状腺功能亢进症尤其 Graves病治疗的基础 ◆一般适用于两种情况：作为甲状腺功能亢 进症（Graves病）的基本治疗，或作为放射 治疗和外科手术前的准备用药 ◆对其作用机制、药代动力学及药效动力学的了 解也比较深入，但在实际应用时仍有许多悬而未 决、尚存争议的问题 甲巯咪唑(1-甲基-2-巯基咪唑,他巴唑, MMI) -----咪唑类 丙基硫氧嘧啶(6-丙基-2-硫氧嘧啶, PTU) -----硫脲类 两种药物的主要作用机制是抑制甲状腺激素 合成，对已合成的甲状腺激素无效 PTU还能抑制T4在甲状腺和外周组织转化成 T3，但所需的药物剂量较大（大于600mg/天） ◆ MMI的血浆半衰期明显长于PTU，可以采用单次顿服（30-45mg/日）的给药方法，与大剂量PTU （300-450mg/日)，分2-3次口服的疗效相当 ◆有许多研究发现MMI效果优于PTU ，因其起效快、严重不良反应发生较少、患者的依从性更好 一项回顾性研究： MMI 10mg, tid (66例)或 PTU 100mg, tid(17例)，比较血清T4和T3 恢 复正常的速度，结果表明MMI治疗比PTU更快 使甲状腺功能恢复正常 另一项前瞻性临床试验显示：71例Graves病 患者随机接受MMI 15mg/天或PTU 150mg/天治 疗12周，每月检测FT3和FT4， MMI组所有时 间点检测的FT3和FT4值均低于PTU组 ◆由于血浆半衰期较长， MMI可以每天一次顿 服，而PTU需要多次给药 ◆前瞻性研究表明患者依从性比率（根据药片 计数评估，按时服用80％以上的给药为依从 性好） MMI为83％， PTU为52％，（p0.01） ATD不良反应总的发生率约1-5%， MMI和PTU 均可引起，常见的药物副作用，如白细胞减少 症、粒细胞缺乏症、皮疹、关节痛、胃肠不适 等，两种药物的发生率类似 但MMI导致的副作用呈剂量相关性，而PTU发 生副作用与剂量无关。低剂量MMI几乎不引起 不良反应，而PTU在任何剂量都可引起 而药物源性肝炎和ANCA阳性血管炎多发生于 PTU治疗的患者 ATD严重不良反应包括 ◆粒细胞减少（缺乏）症 ◆药物性肝损害 ◆抗中性粒细胞胞桨抗体（ANCA ）阳性 小血管炎 粒细胞缺乏症发生率为0.2%-0.5%，是最严 重的不良反应，一般于治疗的前3个月内出 现，表现为咽痛、发热、感染等 PTU和MMI均能引发，但MMI用量低于10mg/日 时很少发生 药物性肝炎发生率低于0.5%，机制不清，多 由PTU引起，包括药物性肝炎、肝坏死、肝 功能衰竭等， MMI则引起胆汁淤积性黄疸 ATD引起的肝损害多见于用药后3个月内．据 报道最早可在服药1天内发生．最长者可在1 年后发生 PTU肝损害为变态反应性肝炎伴肝细胞损伤，活检显示以不同程度的肝细胞坏死为主 主要表现为转氨酶升高 PTU 所致肝损害的确切机制尚不清楚。目前认为可能与机体的特异性体质反应有关，免疫介导的肝细胞损伤或变态反应有可能在其中起重要作用。也有人认为PTU在体内形成的活性代谢产物具有肝细胞毒性，引起肝小叶中心坏死 PTU 相关性肝损害严格确定诊断很困难，国外以 肝活检或尸检确认之，国内开展很少 Hanson学者提出诊断标准为： 1、临床和生化检查证实有肝细胞损害； 2、发病与用药时间相关； 3、甲型或乙型肝炎亦无其它病毒感染的血清学 所见； 4、无急性肝病(如脓毒性休克) ； 5、无慢性肝病； 6、未同时使用其它药物，尤其是已知对肝脏有 损害的药物 PTU 相关性肝损害病人的治疗涉及两个问题：肝病治疗和甲亢治疗： 前者应立即停用PTU 并辅以支持治疗。大多数经停PTU 和支持对症治疗后肝功能逐渐恢复正常。还有一些病人经肝移植恢复正常。 甲亢的治疗，不再用PTU ，肝功能恢复正常后可小心试用MMI，或选用131I放射治疗 美国食品药品监督管理局（FDA）己向PTU药物标签提出警告，即有报导显示在成人与儿童用药者中均发现了严重肝损伤及急性肝功能不全 MMI肝损