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2017-01-18 发布于湖北
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121128浅谈药物设计中的药动学解读

Docking of Statins into HMG-CoA reductase Mevastatin Simvastatin IC50=11.2 nM Fluvastatin IC50=27.8 nM Cerivastatin IC5010.0 nM Atovastatin IC50=8.2 nM Rosuvastatin IC50=5.1 nM P-glycoprotein Arrangement of TM1 residues in a cylindrical helix and MTS-verapamil in the drug-binding pocket Biochem J. 2006 June 15; 396(Pt 3): 537–545. Docking of CYP2D6 In the case of CYP2D6, the most important compound specific attributes are the number of positive charges, ALogP (hydrophobicity), and the number of aromatic rings. J. Chem. Inf. Model., 2006, 46 (6), 2698–2708. Pharmacophore of CYP2C9 inhibitors Ekins S, Bravi G, Binkley S, Gillespie JS, Ring BJ, Wikel JH and Wrighton SA (1999a) Three and four dimensional-quantitative structure activity relationship (3D/4D-QSAR) analyses of CYP2D6 inhibitors. Pharmacogenetics 9:477–489. Ekins S, Bravi G, Binkley S, Gillespie JS, Ring BJ, Wikel JH and Wrighton SA (1999b) Three dimensional-quantitative structure activity relationship (3D-QSAR) analyses of inhibitors for CYP3A4. J Pharmacol Exp Ther 290:429–438. Ekins S, Bravi G, Binkley S, Gillespie JS, Ring BJ, Wikel JH and Wrighton SA (2000a) Three and four dimensional-quantitative structure activity relationship (3D/4D-QSAR) analyses of CYP2C9 inhibitors. Drug Met Dispos 28:994–1002. Structure-ADME relationship of Statins Atovastatin Fluvastatin Lovastatin Pravastatin Rosuvastatin Simvastatin F (%) 12.0±0.0 21.1±3.9 5.0±0.0 18.0±0.0 75 5.0 t1/2 (h) 18.0±2.2 1.7±0.24 6.0±2.1 3.5±0.5 17.4±0.8 3.4±0.4 Tmax (h) 2.2±0.3 0.8±0.1 2.4±0.1 1.4±0.1 4.2±0.2 2.1±0.1 CYP2C9 DMD, 1999, 27(3): 410-416. CYP2C9 Clin Ther, 2003, 25(11): 2822-2835. LogP=3.5 LogP=1.6 Ca2+ Na+ Ca2+ Ke Lan, Lanwoco@163.com 浅谈药物设计中的药动学Pharmacokineticsin Drug Design兰轲lanwoco@163.com四川大学华西药学院在新化学实体的RD中，发现某些化合物分子即使具有高靶点亲和力，成为一个成功的药物也存在巨大的风险。传统药物RD流程中，药动学(PK)的研究处于RD的中后期，这种模式不能在早期淘汰药动学参数不理想的候选化合物，造成新药RD费用昂贵、时间冗长、淘汰率高。 1964至1984年美国七家制药公司临床试验的319个活性化合物中，约50.4%被淘汰，其问题大部分在于ADME/T性质不符合要求，如：口服吸收差、代谢不稳定、代谢物有毒、排泄速度过快或