化学药物[精选].pptVIP

临床毒理学 杨军 I. 抗癌和细胞毒类药 在癌症治疗中，关键问题是药物剂量、抗癌效果和对正常组织的损害达到最优化 药代动力学参数随患者不同而不同 大多数化疗方案是由一系列作用机制和毒性作用不同的抗癌药物联合组成 药物的使用剂量、治疗时间和给药途径决定了其毒作用的强度和后果 一、甲氨蝶呤 Methotrexate， MTX 肿瘤、银屑病、风湿性关节炎、胎盘共生、异位妊娠等 毒性作用 叶酸类似物 影响二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase, DHFR)，阻断二氢叶酸转换为四氢叶酸，阻断DNA和RNA合成 抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻止肿瘤细胞胸腺嘧啶脱氧核苷酸的 (deoxythmidylate, dTMP)合成 口服吸收迅速，常规为静脉给药，血浆蛋白结合率50% 大部分以原型尿排出 临床表现 骨髓抑制 外周血白细胞及血小板减少，表现为出血、贫血、感染及发热等 消化道黏膜损害 口唇、齿龈、腭部等黏膜发生溃疡、疼痛，严重者胃肠道黏膜广泛性溃疡、出血，甚至坏死 肝、肾损害 肝功能损害、肝纤维化、门脉高压、蛋白尿、血尿及肾功能衰竭 其他 脱发、皮肤色素沉着；妊娠早期使用导致畸胎、死胎 治疗 口服过量需进行快速胃净化处理：大剂量活性炭血液透析 大剂量滴注引起的毒性反应需用尿碱化及甲酰四氢叶酸治疗 甲酰四氢叶酸可治疗骨髓抑制、胃肠反应及肾毒性，并可提高MTX的耐受性，可以提高MTX的剂量 胸腺嘧啶脱氧核苷联合治疗可预防更大剂量的系统毒性损害 鞘内给药过量可通过脑脊液排出、交换、脑室引流等 需经常检查尿量、肾功能和肝功能 后遗症 白细胞和血小板减少可在1~2周出现，鞘内给药引起的神经系统症状可在几星期后出现 二、长春碱(Vincristine) /长春新碱(Vinblastine) 夹竹桃科植物长春花中提取 白血病、淋巴瘤和特殊实体瘤 毒性作用 与微管蛋白结合，阻滞微管装配，影响纺锤丝形成，从而阻止有丝分裂，使细胞停滞于M期，大剂量也可杀伤S期细胞 口服吸收不好，静脉给药，血浆蛋白结合率75% 肝代谢，通过胆汁排泄 对中枢及外周神经系统毒性大 骨髓抑制 胃肠道刺激反应 临床表现 长春碱 主要为限制剂量性骨髓抑制，表现为白细胞减少，而血小板和贫血少见 5%~20%出现神经症状，表现为腱反射减退或消失。四肢麻木疼痛，手指或足趾尖端麻木、感觉异常及肌肉乏力 胃肠道表现为食欲不振、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、便秘、口腔炎、口腔溃疡等 脱发、情绪忧郁、眩晕、皮疹、精子减少及静脉炎 药液外露可引起局部组织坏死、溃疡 长春新碱 不引起严重的骨髓抑制 但神经毒性比长春碱严重 感觉异常、指端麻木、刺痛、灼痛、膝及腱反射减退甚至消失 严重时引起肌无力、肌萎缩、腕下垂及共济失调 胃肠道表现为恶心、呕吐、腹痛和便秘，严重时引起肠麻痹 如剂量较大，时间长，也会引起白细胞及血小板减少 其他：脱发、情绪忧郁、眩晕、皮疹、精子减少及静脉炎 治疗及预后 出现明显不良反应者应立即停药 神经症状者予以维生素B、ATP、泛酸钙等 骨髓抑制者给予升血细胞药物 静脉滴注露出血管时以普鲁卡因局部封闭，冰袋冷敷 过量时需监控24~72h 有神经反应及白细胞减少持续一个月的门诊患者，应连续检测直到血细胞计数恢复正常 预后 急性症状通常持续1周，神经系统后遗症可持续几个月且恢复很慢 三、阿霉素 Doxorubicin，Adriamycin， ADM 急性白血病、转移性肺肿瘤和特殊实体瘤 毒性作用 以结构中的平面部分嵌入DNA双链中形成稳定复合物，影响DNA的功能，阻止DNA复制和RNA转录 抑制TopII功能，影响肿瘤细胞分裂增殖 对S期和M期作用最强，G1和G2期也有作用 静脉给药 全身分布，心、肾、肺、肝、脾较多 不易通过血脑屏障，但可通过胎盘 血浆半衰期4h 50~80%与蛋白结合 主要在肝脏代谢，其余在血浆代谢 清除半衰期24~48h 代谢产物与原形由胆汁及尿中排出 尿液可呈红色（代谢产物） 临床表现：骨髓抑制和心脏抑制 骨髓抑制一般发生率为60~80% 表现为白细胞减少，也有血小板减少和贫血但较轻 心脏毒性 急性：用药数小时或数天内发生 心电图改变（ST及T波改变）、窦性心律、期外收缩 心律不齐一般数小时内恢复 心电图改变则在1~2周后才能恢复 与剂量有关的心肌病变，严重时发展为充血性心力衰竭 心动过速、气急、肝肿大、心脏扩张、全身及肺水肿、静脉曲张及胸水等 发生较晚，成人末次用药数月后才出现 其他：脱发、消化道反应、皮疹、药热等 实验室检查 用药24~72h后检测外周血计数，作用骨髓抑制标志 心肌检测：左室射血功能的放射性核素检查 射血功能低于50%应停止用药 治疗 过程中出现严重毒性反应者应立即停药 心脏毒性者应予以抗心律失常及强心治疗 白细胞减少阶段出现