胆囊胆固醇结石病的成因及发病机制__培训课件.pptVIP

胆囊胆固醇结石病的成因及发病机制 顾鑫 胆石病是全球常见病, 我国患病率在10%左右. ①其中胆囊胆固醇结石占大多数②, 是胆石病结石的主要类型 胆囊胆固醇结石病机制的研究,已从Admirand和Small基于热力学的生理化学解释转移到多种因素综合作用的结果 一、胆汁中的蛋白1、黏蛋白2、免疫球蛋白3、氨基肽酶N（APN）4、泡蛋白5、载脂蛋白6、胆汁中的凝血因子 1、黏蛋白+胆囊黏膜中黏蛋白含量发现胆石较对照组明显增高；+Lee在胆石动物模型中发现黏蛋白可相互集聚形成不易溶解的胶样物质；+孙立波发现在仓鼠胆石模型成模过程中胆囊黏膜中黏蛋白浓度分泌明显增加； 2、免疫球蛋白Swidsinki等对胆固醇结石中特异性扩增细菌16srRNA基因片断通过PCR产物克隆鉴定证明,多数胆固醇结石内存在细菌DNA残留；Pamela应用蛋白印迹技术发现胆石中均有分子量为22KD和28KD的免疫球蛋白Fab片段存在,其中后者能缩短成核时间； 3、氨基肽酶N（APN)是细胞表面表达的一种糖蛋白,曾用名氨基肽酶M、亮氨酸氨肽酶、抗原CD13,广泛存在于人体各组织,尤以肝脏、肾脏、小肠含量最高,胆汁中APN主要来源于胆小管上皮细胞膜表面。Zijlstra等证实了肝胆汁和胆囊胆汁中具促成核活性的糖蛋白是APN;研究发现,胆固醇结石患者胆汁APN活性较自身胆管胆汁显著升高 4、泡蛋白胆汁泡是肝脏分泌过饱和胆固醇的主要载体,泡中含有胆固醇、磷脂及少量蛋白质,泡的聚集和融合是胆固醇成核的关键步骤,泡蛋白是此过程的始动因素；HRPConA染色借助扫描电镜证实泡蛋白参与泡的聚集和融合、增加泡相胆固醇饱和度,有利于胆固醇结晶的析出； 5、载脂蛋白胆囊胆固醇结石组与正常对照组比较，HDL（高密度脂蛋白）、LDL（低密度脂蛋白）及ApoB（载脂蛋白B）存在差异； 血清低HDL水平可能是胆道胆固醇分泌增高进而促胆囊胆固醇结石形成的重要因素；清道夫受体B族I型(SR—BI)是肝脏选择性摄取HDL的受体；肝脏HDL受体SR—BI动物研究发现胆道胆固醇高分泌与低血浆HDL水平以及的显著诱导增加有关；Apo-B是LDL的主要载脂蛋白,也是肝脏LDL受体主要的配体蛋白,可通过受体介导作用参与肝脏对LDL中胆固醇酯的摄取；Apo-B升高可能通过受体介导作用促进肝脏摄取更多的LDL,降低血清LDL水平,增加胆汁中胆固醇的含量,最终导致胆固醇结石的形成；Apo-A1是HDL的主要载脂蛋白，Apo-A1能促使胆汁中胆固醇从黏膜向浆膜转运,降低胆固醇在胆汁中的浓度。 6、胆汁中的凝血因子胆汁中纤溶酶原激活物抑制剂明显高于正常胆汁，提示纤维蛋白可能参与胆石的形成；纤维蛋白是一种糖蛋白,在一定条件下很容易交联成丝网状结构。 二、基因和遗传学因素① 1、胆石症患者肝脏脂质代谢异常的特点表现为与脂质代谢相关基因的表达异常增高：三磷酸腺苷结合盒(ATP binding cassette,ABC)G5/G8的调控基因核受体-肝脏X受体α(liver X receptorα,LXRα) 及肝脏高密度脂蛋白受体-B1型清道夫受体(scavenger receptor B typeⅠ,SRB1) ①；2、多态性临床研究显示在ABCG8 的Y54C和T400K两位点存在较强的连锁不平衡, T400K可能是男性胆石病的遗传标记位点②； 3、①研究发现NPC1L1基因和蛋白表达在女性胆石症患者中明显降低, 并与胆汁胆固醇相对含量以及胆固醇饱和指数呈负相关②;4、NPC1L1与转录调节因子-甾醇调节元件结合蛋白2(sterol regulatory element binding protein 2,SREBP2 )基因表达呈正相关, 提示NPC1L1 的转录表达受到SREBP2的调控； 5、近期研究显示胆石患者空肠黏膜NPC1L1基因表达显著增加, 同时ACAT2 基因表达也增加①；动物实验证实, 药物ezetimibe抑制NPC1L1或者靶向阻断Acat2 基因, Apo B48 基因等均可以降低小肠胆固醇摄取而预防小鼠胆石的形成；6、②有研究显示胆石患者的胆囊CCK受体数目减少、受体表达降低以及信号传导减弱；纤维母细胞生长因子19（FGF19）是新近发现的调节胆囊舒张的因子③,Choi等通过小鼠Fgf15 基因敲除、胆囊的体内外实验、CCK与FGF19/FGF15的不同作用等系列精细研究证实了胆囊充盈的激素调节现象,我们检测发现, 除回肠末端外, 人体胆囊黏膜FGF19mRNA表达水平也较高④; 7、致石基因的存在在动物实验中得到证实，在小鼠，lith-1和lith-2的重要性已肯定，ABCB11的基因被认为是lith-1最有可能的候